Testimonianza della dott.ssa Marie Castets

"Quasi 500 bambini in Francia e 80.000 in tutto il mondo muoiono ogni anno di cancro. 50 anni fa, meno del 25% era guarito. La situazione è notevolmente migliorata con l'avvento della chemioterapia, inizialmente sviluppata. Per gli adulti ma ha beneficiato i bambini. È ha stimato che 3 bambini su 4 stanno attualmente guarendo. Tuttavia un bambino su 4 non si riprenderà e questa situazione non è migliorata molto dall'inizio degli anni 2000. I trattamenti attuali rimangono aggressivi e sono causa di sequele più o meno invalidanti in un gran numero di bambini .

Il compito di un oncologo pediatrico è fornire assistenza preservando il più possibile la qualità della vita. È quindi urgente comprendere le specificità dei tumori dell'infanzia e dell'adolescenza e identificare le loro cause molecolari al fine di immaginare nuove cure, più efficaci e meno aggressive per gli organismi in via di sviluppo.

Il nostro attuale progetto di ricerca rientra in questa prospettiva e mira a comprendere i meccanismi alla base della resistenza alla morte delle cellule tumorali. Infatti, quando una cellula diventa anormale, si localizza al di fuori del suo tessuto o è in eccesso, viene normalmente eliminata dall'attivazione di segnali che portano alla sua stessa morte. La capacità di resistere all'insorgenza di questo suicidio è una delle caratteristiche acquisite dalle cellule tumorali. Inoltre, il blocco di questi programmi di morte cellulare è implicato nella resistenza al trattamento.

Al fine di migliorare la gestione medica dei tumori nei bambini, il nostro progetto mira a identificare le anomalie all'origine di questi meccanismi di resistenza alla morte cellulare e a sviluppare nuovi composti che potrebbero essere utilizzati come farmaci per ripristinarla.

La nostra strategia si basa su 2 assi principali:
1) realizzazione di studi cosiddetti su larga scala per stabilire una mappatura dei punti di blocco nella morte cellulare, in particolare in risposta ai trattamenti;
2) la caratterizzazione del ruolo delle anomalie individuate nella trasformazione di cellule normali in cellule tumorali e la loro definizione come nuovi bersagli terapeutici, grazie ad analisi su diversi modelli cellulari, in particolare tridimensionali.

Grazie al supporto di Eva pour la Vie e di altre associazioni, stiamo attualmente sviluppando queste linee di ricerca su rabdomiosarcomi, osteosarcomi e neuroblastomi. La mappatura dinamica ed esaustiva delle vie di morte cellulare è in corso per questi 3 tumori. Due geni candidati sono allo studio nel rabdomiosarcoma, al fine di definire se costituiscano effettivamente leve molecolari attivabili per ripristinare la morte cellulare in questi tumori, e quindi immaginare nuove strade terapeutiche ".

Da questi primi risultati e in seguito all'arrivo di tre ricercatori nel team, sono emersi nuovi progetti che vengono realizzati in collaborazione con bioinformatici, chimici e clinici francesi e stranieri. Uno di questi progetti mira (i) a studiare il ruolo di una proteina, che modifica il DNA delle cellule e partecipa alla formazione dei tumori più gravi, e (ii) a testare l'efficacia di diversi inibitori di questa proteina, sapendo che alcuni di questi inibitori sono già utilizzati clinicamente nel trattamento dei tumori degli adulti. Un secondo progetto mira a studiare i meccanismi di produzione di energia da parte delle cellule di epatoblastoma, per trovare il loro punto debole e quindi per bloccare questa fonte di energia al fine di prevenire lo sviluppo di cellule tumorali. Tutto questo lavoro mira a studiare il contenuto molecolare degli epatoblastomi più pericolosi al fine di trovare soluzioni terapeutiche innovative per trattare efficacemente i bambini con questi tumori.

In un primo progetto, con il supporto dell'associazione Eva pour la vie, il team ha cercato di bloccare l'azione della beta-catenina utilizzando microRNA, piccoli RNA che agiscono come interruttori biologici e formano una nuova famiglia di molecole terapeutiche. Tra i 1.712 microRNA testati, ne ha selezionati quattro (let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p e miR-885-5p) che riducono fortemente il livello della proteina beta-catenina e ne inibiscono l'azione oncogenica nella cellule di epatoblastoma. Il microRNA miR-624-5p è il più efficiente dei quattro e blocca la formazione di epatoblastoma nell'embrione di pollo. Questi risultati, che sono diventati la copertina della rivista scientifica Hepatology Communications , dimostrano l'interesse di questo modello di tumore per testare nuove molecole terapeutiche in laboratorio.

In un secondo lavoro, il team ha studiato il contenuto molecolare di 25 tumori dell'epatoblastoma mediante sequenziamento dell'RNA. La bioinformatica e le analisi microscopiche dei tessuti tumorali hanno mostrato l'interesse dei quattro geni HSD17B6, ITGA6, TOP2A e VIM nel classificare gli epatoblastomi in tre diversi gruppi. Nel gruppo più aggressivo denominato “C2A”, abbiamo dimostrato che la via molecolare dell '“anemia di Fanconi” gioca un ruolo oncogenico molto importante e consente alle cellule tumorali di resistere alla chemioterapia. Utilizzando un inibitore di questo percorso, siamo stati in grado di fermare la crescita delle cellule di epatoblastoma C2A, distruggerle e inibire lo sviluppo di epatoblastoma nei topi. Questi risultati mostrano che questo trattamento, già utilizzato nel trattamento di alcune leucemie negli adulti e nei bambini, potrebbe essere utilizzato per trattare i bambini con epatoblastoma aggressivo di tipo C2A. Tutti questi risultati sono riassunti nella rivista scientifica Hepatology .

In un terzo lavoro pubblicato sulla rivista Oncotarget , descriviamo più in dettaglio l'interesse del modello di epatoblastoma implementato nell'embrione di pollo e la sua utilità per testare molecole terapeutiche. I nostri risultati mostrano che nei polli, le cellule dell'epatoblastoma Huh6 formano tumori abbastanza simili a quelli che si sviluppano nei pazienti. Questo modello è quindi molto utile per i ricercatori perché riproduce in modo identico le fasi di formazione di un epatoblastoma e consente di studiare facilmente questo tumore in laboratorio. Il team ha anche analizzato mediante sequenziamento dell'RNA il contenuto molecolare di questi tumori durante la loro formazione nei polli e ha identificato diversi geni che potrebbero svolgere un importante ruolo oncogenico. Abbiamo quindi in programma di studiarli. In conclusione, questo nuovo modello ci permetterà di testare diversi tipi di molecole antitumorali e di capire meglio come si sviluppa un epatoblastoma, con la chiave per nuove possibilità di trattamento.
Leggi l'intervista su CARENEWS (settembre 2018)

Aggiornamento di dicembre 2020 - Nuova ricerca sui DIPG (tumori del tronco cerebrale)
Grazie al supporto di Eva Pour la Vie, Pour Emma, Scott & Co e Grandir Sans Cancer, un nuovo progetto partirà a gennaio 2021 all'interno del team INSERM-MIRCADE a Bordeaux. L'obiettivo di questo progetto è identificare nuovi farmaci in grado di uccidere le cellule DIPG da un catalogo di oltre 900 molecole. Al fine di accelerare il trasferimento di questi risultati ai pazienti e facilitare l'apertura di nuove sperimentazioni cliniche, le molecole antitumorali testate saranno o già disponibili in ospedale (farmaci con autorizzazione all'immissione in commercio), oppure in corso di valutazione (sperimentazioni cliniche) nel trattamento del cancro negli adulti o nei bambini. Dopo aver selezionato le molecole più promettenti, il team studierà la capacità dei farmaci più efficaci di uccidere le cellule DIPG utilizzando due modelli di tumore DIPG negli embrioni di pollo e nei topi (modelli messi in atto nel team dal dottor Martin Hagedorn). Il secondo obiettivo di questo lavoro è studiare l'effetto delle molecole più efficienti sul comportamento delle cellule DIPG utilizzando approcci di imaging al microscopio cellulare, molecolare e ad alta risoluzione. Sapere oggi come agiscono queste molecole, infatti, è preparare lo sviluppo dei farmaci di domani. Scegliendo di testare questi farmaci antitumorali, speriamo di trovare nuove soluzioni terapeutiche per curare i bambini con tumori del tronco cerebrale.

Questo progetto completamente nuovo si avvale delle capacità e del know-how del team MIRCADE nello studio GITC (vedi recente pubblicazione sulla rivista Neuro-Oncology ) e nella ricerca dei composti più efficaci tra una libreria di diverse centinaia di candidati (vedi la pubblicazione del 2017 sul cancro al fegato infantile ). Questo lavoro sarà svolto da Guillaume Herrault, studente Master 2 presso l'Università di Poitiers, e Farah Rahal, dottorando nel team, sotto la supervisione congiunta dei dottori Christophe Grosset e Martin Hagedorn.

 

L'osteosarcoma (OS) è il tumore osseo maligno più comune nei bambini e negli adolescenti con 150 nuovi casi all'anno. Grazie al progresso della chemioterapia unito all'ottimizzazione delle tecniche chirurgiche, il tasso di guarigione raggiunge il 60-70% per i pazienti con osteosarcoma non metastatico.

Purtroppo questi tumori hanno una fortissima propensione a metastatizzare, soprattutto nei polmoni. Durante la diagnosi dell'osso, le metastasi polmonari sono già presenti in oltre il 20% dei pazienti. Le metastasi indicano la gravità della malattia. Infatti, i pazienti con osso metastatico o recidivante rispondono scarsamente ai trattamenti attuali e il tasso di guarigione in questi pazienti è rimasto molto basso e invariato per 30 anni. È quindi essenziale ed essenziale sviluppare trattamenti efficaci per tutte queste situazioni di impasse terapeutico e anche migliorare la qualità della vita di questi giovani pazienti durante e dopo i trattamenti.

Riconoscere ed eliminare le cellule tumorali rappresentano funzioni fisiologiche del sistema immunitario che vengono svolte da cellule specializzate dell'organismo, i leucociti ed in particolare la popolazione dei linfociti T. Lo stato di attivazione dei linfociti T è permanentemente dipendente dagli equilibri tra segnali attivanti e inibitori chiamati checkpoint immunitari (attivatori o inibitori). Questi checkpoint immunitari, che funzionano come blocchi di sicurezza, sono essenziali sia per ottimizzare l'attivazione dei linfociti T (checkpoint attivatori) sia per prevenire il rischio di fuga del sistema immunitario (checkpoint inibitori). Le cellule cancerose hanno sviluppato molteplici strategie per sfuggire al sistema immunitario e in particolare per deregolamentare i checkpoint immunitari inibitori al fine di prevenire la distruzione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. L'industria farmaceutica ha commercializzato anticorpi e / o piccole molecole chimiche in grado di modulare alcuni di questi checkpoint immunitari e di fatto consentire di ottimizzare la risposta del sistema immunitario diretto contro il tumore.

Recenti lavori in immuno-oncologia hanno segnato un importante punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di difesa dei tumori contro il sistema immunitario e hanno evidenziato i checkpoint immunitari come potenziali nuovi bersagli terapeutici per l'antitumore. I trattamenti che utilizzano questa strategia nei pazienti con melanoma metastatico hanno dato risultati straordinari in termini di cura e danno nuove speranze per altri tumori. Oggi, in molti tumori vengono somministrate terapie mirate ai checkpoint immunitari e sono in fase di sperimentazione clinica per l'osteosarcoma. I primi risultati attualmente non ci consentono di offrire un trattamento efficace, in particolare per gli osteosarcomi più aggressivi. È quindi necessario proseguire la ricerca di ricerca volta a comprendere meglio le interazioni tra cellule cancerose e cellule immunitarie coinvolte nella progressione degli osteosarcomi.

In questo contesto si inserisce il progetto finanziato da Eva Pour la vie (2017-2018, € 30.000). Il suo obiettivo era valutare, in un modello preclinico di metastasi polmonari da osteosarcoma, gli effetti di trattamenti combinando due strategie immunoterapiche complementari, una volta a promuovere il reclutamento selettivo di leucociti nel tumore, l'altra volta a neutralizzare 4 checkpoint immunitari inibitori ovvero CTLA4, PD1, PDL1 e TIM3. Questo progetto consisteva nel testare diverse combinazioni di trattamenti con anticorpi che bloccano i checkpoint inibitori (anti-checkpoint Ab) in presenza di fractalkine (FKN) consentendo il reclutamento dei linfociti nel tumore.

Inizialmente, il lavoro svolto grazie al primo finanziamento per Eva pour la vie ha mostrato che il trattamento dei topi con il solo FKN ha rallentato la progressione delle metastasi polmonari dall'osteosarcoma dal 40 al 60%, ma nel tempo gli animali alla fine sono sfuggiti al trattamento con FKN. Tuttavia, anche se i topi metastatizzavano in presenza di FKN, i topi erano oggettivamente in forma migliore rispetto ai topi non trattati.

Per quanto riguarda i trattamenti con Ab bloccanti ai checkpoint PD1, PDL1, CTLA4 o TIM-3, gli effetti sono stati da un lato modesti (nella migliore delle ipotesi una riduzione dal 5 al 30% nella progressione delle metastasi) e dall'altro sempre inferiori a quelli ottenuti con il solo FKN. Inoltre, non abbiamo osservato alcun effetto cumulativo dei trattamenti che combinano anti-checkpoint Ab e FKN. L'analisi trascrittomica dei tumori ottenuta nelle diverse situazioni di trattamento (FKN + un inibitorio anti checkpoint Ab) ci ha indicato che l'FKN aveva effettivamente consentito il reclutamento di linfociti nei tumori ma, inoltre, mentre alcuni ostacoli erano stati rimossi. i posti di blocco anti Ac, altri erano ancora attivi. In secondo luogo, abbiamo associato il trattamento con FKN con diversi anticorpi anti-checkpoint inibitori. I risultati sono deludenti poiché in tutte le combinazioni testate non ci sono stati effetti più significativi in termini di riduzione del tumore rispetto al solo FKN. Contro ogni aspettativa, l'analisi trascrittomica ci ha tuttavia rivelato che in alcune combinazioni i 4 checkpoint inibitori testati sono stati neutralizzati.

Gli anticorpi diretti contro CTLA4, PD1, PDL1 e TIM3 hanno rappresentato la prima “ondata” di commercializzazione dei trattamenti anti-checkpoint immunitari. Oggi sono disponibili in commercio trattamenti con anticorpi mirati ad altri checkpoint immunitari inibitori, in particolare GAL9, LAG3 e Vista, e rappresentano infatti nuove speranze terapeutiche per l'osteosarcoma. Inoltre, tutti i nostri risultati ci hanno portato a credere che i linfociti reclutati nel tumore grazie all'FKN potessero, forse e anche, presentare un difetto di attivazione, limitandoli nella loro capacità di distruggere le cellule cancerose nel tempo. Questo ci ha quindi portato a riconsiderare le combinazioni di immunoterapia che potevano essere previste ed in particolare a testare combinazioni di trattamenti che associassero FKN con anticorpi bloccanti dei checkpoint immunitari inibitori e / o con anticorpi stimolanti dei checkpoint immunitari attivatori. Questo studio è in corso ed è interamente realizzato grazie al secondo sostegno finanziario fornito da "Eva pour la Vie" (2019-2020, € 20.000)

L'obiettivo finale del nostro progetto è ovviamente quello di offrire il più rapidamente possibile, ai pazienti con osso metastatico, il trattamento più efficace possibile e con il minor numero di effetti collaterali.

Innanzitutto, il team ha sviluppato un nuovo modello tumorale di DIPG nell'embrione di pollo che consente di testare diversi farmaci antitumorali sulla crescita delle cellule tumorali e di ottenere il risultato in pochi giorni. Consente inoltre di valutare il ruolo oncogenico di alcuni geni in questi tumori, compreso un gene molto promettente scoperto dal team.

Uno dei farmaci promettenti nel trattamento dei tumori del tronco cerebrale, Panobinostat è stato testato in studi clinici per valutarne l'efficacia nei pazienti. Il laboratorio del Dr. Hagedorn ha identificato due proteine la cui espressione aumenta notevolmente quando le cellule DIPG vengono trattate con Panobinostat. Una di queste due proteine gioca un ruolo importante nella proliferazione delle cellule DIPG e nella loro capacità di invadere il tessuto cerebrale normale. È quindi probabile che le cellule DIPG producano queste due proteine per sfuggire all'azione dannosa di panobinostat. Una pubblicazione importante è stata scritta dal team e pubblicata dalla rivista di riferimento mondiale " Neuro-oncology ".

Inoltre, il progetto guidato da Farah Rahal sotto la guida del dottor Martin Hagedorn mira a migliorare il trattamento dei bambini con tumori del tronco cerebrale. Questi tumori, resistenti agli attuali regimi chemioterapici, presentano generalmente anomalie genomiche chiamate "cambiamenti epigenetici". La presenza di queste anomalie rende le cellule tumorali del tronco cerebrale potenzialmente sensibili a determinati farmaci in grado di prendere di mira queste alterazioni epigenetiche. Uno di questi farmaci prende di mira la proteina EZH2 che è fortemente prodotta dalle cellule di glioma del tronco cerebrale. Il laboratorio ha dimostrato che il blocco della proteina EZH2 da parte di questo farmaco porta ad una diminuzione della proliferazione e migrazione delle cellule tumorali e porta alla loro eliminazione finale.

Il team sta testando un nuovo approccio chemioterapico che consiste nel "racchiudere" la molecola attiva anti-EZH2 in un involucro chimico che verrà poi trasportato in forma inerte dal flusso sanguigno al tumore dove sarà specificamente rilasciato ed eliminerà le cellule. senza intaccare i normali tessuti che rivestono i vasi sanguigni, al fine di limitarne la tossicità e aumentarne l'efficacia.

"Desideriamo ringraziare la Eva Association for Life, la Groupama Health Foundation, le altre associazioni di genitori e tutti i donatori per aver realizzato questo progetto. Ci auguriamo che i risultati del nostro lavoro andranno a beneficio dei bambini con questo cancro".

Pubblicazione (novembre 2019)
L'inibizione di HDAC induce l'espressione di proteine di scaffolding critiche per la progressione del tumore nel glioma pediatrico: focus su EBP50 e IRSp53
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31711240
https://doi.org/10.1093/neuonc/noz215

Perché hai scelto di concentrare la tua ricerca sul cancro infantile?

Questa è una domanda enorme a cui ho avuto modo di riflettere molto negli ultimi anni perché mi viene in mente spesso. Tendo a pensare che siano state le circostanze della vita a portarmi alla ricerca in oncologia pediatrica, ed è la passione che mi impedisce di fare qualsiasi altra cosa nella mia vita adesso. Quando avevo 12 anni, ho sofferto di una paralisi facciale piuttosto grave e ho dovuto essere ricoverata in un reparto di oncologia pediatrica perché c'era il sospetto di un tumore al cervello. Guardando indietro negli anni, penso che questa esperienza abbia lasciato un segno profondo in me e quando ho lasciato l'ospedale, sano e salvo, probabilmente ho avuto una forma di "sindrome del sopravvissuto" che mi ha spinto, inconsciamente, verso questo percorso professionale. Inoltre, avevo alcune strutture per l'apprendimento e mi piaceva molto studiare. È quindi naturale che mi sono diretto verso lunghi studi. E infine, quando ero uno studente del Master 2, ho avuto la possibilità di essere supervisionato da 2 giovani ricercatori eccezionali, il dottor Manon Carré e il dottor Nicolas André, che mi hanno trasmesso entrambi la loro passione per l'oncologia pediatrica.

Puoi parlarci del team che lavora con te?

Il gruppo di ricerca a cui appartengo (Biologia strutturale e Chimica-Biologia integrata) all'interno del Centro di ricerca sul cancro di Marsiglia si propone di identificare nuovi bersagli terapeutici concentrandosi sulle interazioni proteina-proteina. All'interno di questo team, guido un piccolo gruppo che si concentra sul riposizionamento dei farmaci. Questo gruppo è composto da uno studente di tesi, stagista di farmacia Jérémy Ariey-Bonnet, che lavora principalmente sul glioblastoma (un tumore cerebrale incurabile) e uno studente Master 2, Rébecca Aim, il cui progetto di ricerca è incentrato sulla leucemia mieloide acuta. Il mio obiettivo a breve termine è reclutare personale (studenti, ingegneri e post-doc) per poter sviluppare ulteriormente i miei progetti di ricerca in oncologia pediatrica. Inoltre, lavoro a stretto contatto con le équipe infermieristiche del dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'Hôpital de la Timone, ed in particolare il Prof.Nicolas André, con il quale progetto la maggior parte dei miei progetti di ricerca al fine di facilitare il trasferimento al clinica e quindi garantire l'applicazione nel mondo reale della nostra ricerca di laboratorio.

In concreto, a cosa servono i soldi affidati dall'associazione Eva pour la vie? È un aiuto importante per te, per il tuo progetto?

Il sostegno finanziario che ricevo dall'associazione Eva pour la vie è assolutamente vitale per la mia attività di ricerca. È molto semplice. Senza questo supporto, i miei progetti di ricerca sul cancro infantile sarebbero semplicemente in attesa di mancanza di fondi (nonostante più di 10 richieste di finanziamento presentate ogni anno). I soldi che mi sono stati affidati mi permetteranno di pagare i materiali di consumo necessari per svolgere gli esperimenti essenziali per trasferire i nostri risultati alla clinica. Abbiamo infatti individuato diversi farmaci, utilizzati nelle cliniche per applicazioni svariate come l'ipertensione arteriosa, infezioni parassitarie o alcuni disturbi psichiatrici, che sono stati in grado di aumentare l'efficacia dei trattamenti standard contro alcune forme di cancro della prostata infantile. Dobbiamo ora convalidare questi risultati per poter avviare sperimentazioni cliniche. È in questa fase cruciale che arriva il supporto a vita di Eva.

L'associazione EPLV è su iniziativa di un processo volto ad ottenere dallo Stato una legge che garantisca un fondo dedicato alla ricerca sui tumori e sulle malattie incurabili del bambino, nonché un miglioramento degli aiuti alle famiglie. È anche co-fondatrice della Federation Grandir sans Cancer, all'origine di un manifesto che hai co-firmato. Cosa ne pensate di queste iniziative?

Sostengo pienamente gli sforzi di EPLV e della Federazione Grandir sans Cancer perché credo che siano assolutamente essenziali. È molto triste dirlo, ma il fatto è che uno dei principali motori della ricerca medica rimane la prospettiva di profitti finanziari per l'industria farmaceutica e le società biotecnologiche. Non molte persone lo sanno, ma le società private finanziano la stragrande maggioranza degli studi clinici in tutto il mondo. Quando si lavora su farmaci non più brevettati, per applicazioni in oncologia pediatrica (e quindi un mercato economico potenziale molto piccolo rispetto ai tumori dell'adulto come i tumori al seno, alla prostata o ai polmoni), diventa estremamente complicato ottenere finanziamenti. E la creazione di studi clinici diventa una sfida ancora più grande. È quindi compito dello Stato sostituire le imprese private e garantire finanziamenti mirati per la ricerca che può avere un impatto sulla salute pubblica, ma che ha poche prospettive di benefici economici immediati.


Novembre 2019
Il supporto fornito dall'associazione Eva pour la vie ha consentito al team di Eddy Pasquier di intraprendere 2 approcci complementari per identificare i bersagli molecolari di due classi di farmaci con promettenti proprietà antitumorali: beta-bloccanti e antielmintici della classe dei benzimidazoli. Il primo approccio, denominato in silico, si basa sull'utilizzo di un algoritmo predittivo mentre il secondo si basa sull'utilizzo della click chemistry. Le loro analisi di spettrometria di massa hanno permesso di identificare diversi nuovi bersagli terapeutici nei gliomi e nel neuroblastoma. I risultati aprono importanti prospettive non solo per la caratterizzazione dei meccanismi d'azione anticancro dei farmaci in generale, ma anche per la comprensione della biologia dei tumori del sistema nervoso centrale e periferico.
Clicca qui per il rapporto dettagliato .


Novembre 2020: un nuovo studio nella lotta al glioblastoma

Una nuova pubblicazione sul ruolo del mebendazolo e dell'antielmintico MAPK14 (p38alpha) nella lotta contro il glioblastoma è stata appena pubblicata sulla rivista scientifica Molecular Oncology: https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878- 0261.12810

Il team di Eddy Pasquier ha deciso di esplorare il meccanismo d'azione di questo farmaco, attualmente riutilizzato per il trattamento dei tumori cerebrali (3 studi clinici in corso) utilizzando un algoritmo per prevedere nuovi bersagli molecolari per questo farmaco.
L'algoritmo funziona prima cercando composti con strutture e caratteristiche chimiche simili (tra 607.659 molecole), quindi interrogando ChEMBL (o ChEMBLdb, un database chimico organizzato manualmente di molecole bioattive con proprietà simili a farmaci) per elencare tutti i bersagli molecolari noti. Ciò ha generato un elenco di 21 presunti bersagli molecolari per il mebendazolo, quattro dei quali avevano precedentemente dimostrato di essere modulati da farmaci della stessa classe farmacologica. Di questi bersagli, 12 erano significativamente sovraregolati nel glioblastoma rispetto al tessuto cerebrale normale, comprese 4 chinasi principali: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 e MAPK14 / p38alpha.
Poiché l'attività chinasica di KDR aveva già dimostrato di essere inibita dal mebendazolo, il team del Dr. Eddy Pasquier ha concentrato i propri esperimenti sulle altre 3 chinasi (MAPK1, ABL1 e MAPK14).
Le analisi hanno rivelato che il mebendazolo potrebbe inibire tutte e 3 le chinasi, con una potenza particolarmente elevata contro MAPK14. Il team ha quindi utilizzato un pannello di test biofisici e biochimici per caratterizzare l'interazione del mebendazolo con MAPK14. Il test di spostamento termico (TSA), la calorimetria di titolazione isotermica (ITC) e la fluorimetria a scansione differenziale su nanoscala (nanoDSF) hanno confermato che il mebendazolo può interagire direttamente con MAPK14.
La modellizzazione molecolare ha predetto come il mebendazolo interagisce con il sito catalitico di MAPK14 per inibire la sua attività chinasica e il test nanoBRET è stato utilizzato per la convalida ortogonale nelle cellule di glioblastoma viventi. Infine, l'interferenza dell'RNA è stata utilizzata per fermare l'espressione di MAPK14 nelle cellule di glioblastoma e ha rivelato che questa chinasi è coinvolta nella crescita degli sferoidi tumorali e nella risposta al trattamento con mebendazolo.
Questo studio suggerisce che il targeting MAPK14 con mebendazolo o altri inibitori farmacologici rappresenta una strategia promettente per migliorare l'efficacia della chemioterapia nel cancro, compresa l'efficacia della temozolomide contro il glioblastoma. Questo progetto è stato sostenuto finanziariamente dall'associazione Eva pour la vie e dalla Fondazione A * MIDEX.

I risultati sono allarmanti. Il 100% dei luoghi in cui le persone vivono, frequentate da bambini, donne incinte, ecc. Lo sono
contaminati, da 11 a 21 diversi pesticidi. In ciascuna delle case e in aula sono state rilevate molecole classificate come cancerogene, tossiche per la riproduzione e / o che alterano il sistema endocrino. In oltre il 70% dei campioni troviamo vietati i pesticidi, alcuni per più di 10 anni, come DIURON, in quantità fino a 60 volte superiori al limite di quantificazione.

Le associazioni si aspettano misure efficaci dalle comunità e dallo Stato, come il divieto della diffusione di prodotti non biologici vicino alle case, con un adeguato supporto per agricoltori e viticoltori, in modo che la sicurezza dei bambini e delle donne incinte e degli abitanti sia migliorata, accelerando al contempo l'economia sviluppo di questo prestigioso settore.

• Scarica il rapporto HAPPI , sulla presenza di pesticidi nelle scuole e nei luoghi in cui vivono i bambini .
• Consultare il disegno di legge proposto da Loïc Prudhomme , membro del Parlamento per la Gironda , volto a proteggere la popolazione dai pesticidi istituendo una zona cuscinetto .

- Finanziamento della ricerca
La creazione di un fondo pubblico di ricerca dedicato ai tumori infantili, leucemie e malattie incurabili, garantito dalla legge. Un fondo AGGIUNTIVO da 15 a 20 milioni di euro / anno, destinato alla ricerca sul cancro infantile, oltre a un importo equivalente su altre malattie rare incurabili dell'infanzia, consentirebbe di finanziare progetti sui cui bisogni sono critici. Primo passo avanti: nel 2018 il governo francese (Ministero dell'Università e della Ricerca) ha stanziato 5 milioni di euro all'anno per questa ricerca.

- Aiuto per famiglie di bambini malati
Vogliamo l'approvazione di una legge che stabilisca lo status di "genitore protetto" per i genitori al cui figlio viene diagnosticata una grave malattia. Obiettivi: fornire protezioni specifiche in termini di occupazione, alloggio (affitto, credito) e amministrazione fiscale. Riteniamo inoltre che gli importi degli aiuti concessi alle famiglie di bambini malati dovrebbero essere maggiori, e basati sulla durata effettiva della malattia del bambino.
Nel 2021 abbiamo ottenuto il raddoppio della durata dell'AJPP (indennità giornaliera di presenza dei genitori), aumentata da 310 giorni a 620 giorni. Una missione ha anche dimostrato la necessità di fornire assistenza alle famiglie di bambini ammalati in modo più semplice e rapido.

- Aiuto per famiglie di bambini deceduti
Abbiamo chiesto l'istituzione di una prestazione automatica in caso di morte, per ogni figlio minorenne deceduto, di importo equivalente alla prestazione in caso di morte già versata dal CPAM per gli adulti, ovvero 3.415 euro, oltre a varie misure di protezione per le famiglie. . Nel 2020 è stata approvata all'unanimità una legge volta a sostenere meglio queste famiglie, accogliendo molte delle nostre richieste: indennità in caso di morte, mantenimento dell'assistenza sociale, protezione dal licenziamento, sostegno psicologico

- Condizioni di accoglienza per i bambini ricoverati
Istituire regolari audit indipendenti nei reparti pediatrici, in particolare di oncologia pediatrica, con la collaborazione di associazioni e famiglie di pazienti (questionari sistematici effettivamente utilizzati). Questi audit consentirebbero sia di aiutare le équipe infermieristiche sia di migliorare le condizioni di accoglienza (mediche, alimentari, ecc.) E di trattamento dei bambini.

- Gift of life policy (midollo osseo, piastrine, ecc.)
Il Ministero della ricerca e dell'istruzione superiore potrebbe partecipare al miglioramento della politica di informazione e incentivo alla donazione di sangue, piastrine e midollo osseo , includendo questi concetti nell'apprendimento scolastico, dalla scuola primaria alla scuola superiore o persino nell'istruzione superiore. Ore di lezioni relative alla salute potrebbero essere fornite da insegnanti, associazioni specializzate e operatori sanitari. Azioni simili possono essere previste all'interno di aziende francesi, con strutture adattate ai volontari.

I risultati sono più o meno gli stessi per altri tipi di malattie infantili incurabili. Infine, i genitori incontrano spesso gravi difficoltà sociali, che possono essere facilmente risolte.

Per questo chiediamo lo studio di una proposta di legge che affronti i seguenti temi:

- Istituire un finanziamento pubblico per la ricerca dedicato a tumori pediatrici e leucemie , per un importo di 20 milioni di euro, garantito dalla legge. Un importo equivalente sarebbe assegnato anche ad altre malattie infantili incurabili. Sono stati identificati diversi metodi di finanziamento possibili.

- Facilitare l'individuazione dei trattamenti , in particolare nel caso di patologie dove non esiste terapia curativa. Deve essere facilitata la collaborazione con colleghi internazionali il cui approccio medico potrebbe portare risultati.

- Migliorare la qualità dell'accoglienza e del trattamento dei bambini negli ospedali . L'istituzione di regolari verifiche indipendenti nei reparti pediatrici, con la collaborazione delle associazioni e soprattutto, delle famiglie dei pazienti consentirebbe di fornire assistenza al personale e ai pazienti, e di prevenire possibili abusi.

- Riformare l'indennità giornaliera di presenza dei genitori per i genitori di figli gravemente ammalati , al fine di aumentarla al livello del salario minimo o all'80% dello stipendio. Inoltre, chiediamo l'estensione del beneficio in caso di morte per gli under 18 (questa misura esiste già per i beneficiari dei dipendenti deceduti, disoccupati ecc ..., fino a € 3.400 a carico del CPAM)

Famiglia di Yanelle, 5 anni
Quando è stata annunciata la diagnosi di nostra figlia, e non potendo accettare che una malattia così terribile potesse colpire una bambina di 5 anni, mi sono rivolto a Internet, sperando di trovare conforto, e mi sono imbattuto nel sito di Eva pour la vie. La loro storia mi ha toccato così tanto ... ho provato esattamente lo stesso dolore. Ho quindi deciso di scrivere loro. Stéphane, che accolgo particolarmente, mi ha risposto rapidamente e mi ha indirizzato ai migliori specialisti per avere un'altra opinione. Allo stesso tempo, Eva pour la vie mi ha fornito assistenza finanziaria per sostenere il trattamento di Y. (Rapamune, 2mg). In piena reclusione, l'associazione ci ha permesso di beneficiare di un alloggio gratuito nei pressi dell'ospedale dove era assistita nostra figlia, perché le case dei genitori erano chiuse. Quello che ha fatto Eva pour la vie è semplicemente enorme perché grazie a loro, altri bambini e pazienti con altre patologie hanno potuto essere ospitati durante questo difficile periodo di covid19 e continuare così le loro cure. Un grande grazie a questa associazione di grandi valori che fa molto per aiutare la ricerca sul cancro pediatrico e che aiuta anche ad ammorbidire, aiutare e sostenere tutte le famiglie in difficoltà.

Famiglia di Mathys, 8 anni
In seguito all'annuncio della malattia del nostro piccolo guerriero (neuroblastoma) abbiamo dovuto smettere di lavorare per garantire i ricoveri e tutto ciò che ne consegue. Di conseguenza, nel tempo sono sorti problemi finanziari e non siamo più stati in grado di far fronte alle fatture (FES, tasse, ecc.). Fu allora che ci appellammo all'associazione Eva pour la Vie, mentre la nostra banca non ci stava supportando in questo calvario. Grazie all'associazione abbiamo potuto saldare le bollette, aggiornare il nostro conto e negoziare insieme alla banca, che ha poi accettato di rimborsare ogni mese parte delle commissioni che ci venivano addebitate. Grazie a Eva pour la vie la nostra vita è cambiata molto. Possiamo dedicarci al nostro guerriero e i problemi finanziari sono alle spalle.

Famiglia di Laura, 14 anni
Laura si è ammalata tre anni e mezzo fa e ha avuto una ricaduta di leucemia nel marzo 2020. È stata curata in diversi ospedali e ha subito un trapianto. È ancora ricoverata in ospedale. L'associazione ci ha aiutato molto. Per fortuna esiste, è essenziale. Abbiamo ricevuto consigli saggi e pertinenti, notevole assistenza finanziaria, contatti con altre organizzazioni […]. L'associazione ci dà anche un supporto morale, e sappiamo di poter contare su di esso in caso di problemi o domande varie. L'associazione ci ha trovato alloggio nei pressi dell'ospedale, a seguito dei problemi riscontrati con la casa dei genitori (organizzazione che normalmente deve ospitare i genitori dei bambini malati).

 

• Novembre 2018: 5 milioni di euro all'anno destinati alla ricerca di base in oncologia pediatrica.
  L'utilizzo di tale stanziamento, complementare al finanziamento generale esistente, viene deciso di concerto con i rappresentanti delle associazioni. Il National Cancer Institute è incaricato di coordinare il piano d'azione. Questa decisione è stata presa dopo diversi emendamenti (Jean-Christophe Lagarde, Benoit Simian, Eric Woerth, ecc.) discussi nell'emiciclo su nostra iniziativa. I deputati Amélie de Montchalin, Benoit Simian e Laurianne Rossi nonché il ministro della Ricerca Frédérique Vidal hanno permesso l'attuazione di questo progresso.
  https://www.gouvernement.fr/cancer-de-l-enfant-5-millions-d-euros-de-plus-par-an-pour-la-recherche-fondamentale
  
  
  
• Maggio 2020: disegno di legge di Guy Bricout (recepito e arricchito dal governo) volto a sostenere le famiglie dopo la morte di un figlio (nota come “legge sul lutto”). Lei capisce :
  - Congedo per lutto aumentato da 5 a 15 giorni frazionati
  - Il mantenimento degli aiuti sociali (CAF ecc.) in relazione al figlio per 3 mesi. Fino ad ora, gli aiuti si sono interrotti immediatamente dopo la morte di un bambino. È stato apportato un miglioramento anche per i beneficiari RSA.
  - La creazione di un'indennità pubblica in caso di morte, che coprirà le spese funerarie, corrisposta automaticamente a tutte le famiglie di bambini deceduti dal CAF, in conformità con le proposte avanzate da Eva pour la vie e il lavoro svolto con il deputato Sereine Mauborgne, François Ruffin. ..
  - Protezione delle famiglie in lutto contro il licenziamento per un periodo di 13 settimane
  - Rimborso del sostegno psicologico (psicologi urbani, ecc.)
  https://www.caf.fr/allocataires/aides-et-demarches/ma-situation/accident-de-vie/mon-enfant-est-decede
  
  
  
• Novembre 2020: Raddoppio della durata dell'AJPP.
  Questo disegno di legge è stato adottato dal deputato Paul Christophe adottato. Dopo averli sensibilizzati, abbiamo effettuato una valutazione completa della situazione, testimonianze delle famiglie per giustificare l'utilità di questa misura, che dovrebbe anche portare in ultima analisi all'attuazione di misure sociali più ampie alle famiglie dei bambini malati, vittime di incidenti mortali, che devono ridurre o addirittura cessare la loro attività professionale per questo motivo.
  https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/textes/l15b3422_proposition-loi 
  
  
  
• Ottobre 2021: votazione di ulteriori 20 milioni di euro per la ricerca sui tumori pediatrici
  Come abbiamo dimostrato in un rapporto, lo stanziamento di 5 milioni di euro/anno stanziati dalla fine del 2018 ha mostrato sia la sua efficacia che i suoi limiti, a causa di un budget limitato. Sostenuto dai deputati LR, LFI ma anche dalla maggioranza (in particolare, Puerre Cabaré, intervenuto in maniera molto forte), l'emendamento della deputata per il Nord Béatrice Descamps votato nel PLS2022, consente un'accelerazione anche di questo lavoro come miglioramento della struttura
  https://www.evapourlavie.com/recherche-sur-les-cancers-pediatriques-amendement-20-millions-beatrice-descamps.html 
  
  
  
• Dicembre 2021: legge volta a sostenere i bambini con malattie croniche o cancro
  Questo disegno di legge redatto dalla deputata del Nord Béatrice Descamps crea un congedo specifico di 2 giorni quando si annuncia un cancro o una patologia cronica nel bambino. Permetterà inoltre di garantire meglio il corso degli alunni interessati da tali situazioni.
  https://www.senat.fr/dossier-legislatif/ppl20-490.html
  
  
  
• Gennaio 2022: rivalutazione dell'AJPP allo SMIC (salario minimo)
  Questo progresso, ottenuto grazie all'intervento del deputato Paul Christophe, faceva parte delle nostre rivendicazioni incluse nella nostra petizione. In media, l'AJPP a tempo pieno – aperto a qualsiasi genitore che debba cessare l'attività professionale per accompagnare il proprio figlio gravemente malato – va quindi da 900 a più di 1300 euro.
  https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000045084510 
  
  
  
• Luglio 2023: voto su una legge volta a rafforzare la tutela delle famiglie dei minori affetti da malattia o disabilità o vittime di un infortunio particolarmente grave.
  Questo disegno di legge co-costruito dal deputato Paul Christophe ed Eva pour la vie è stato votato e applicato in soli 5 mesi, con il sostegno di parlamentari interpartitici. Ha lo scopo di:
  - Tutelare i genitori dal licenziamento quando devono ridurre o interrompere la loro attività professionale per mantenere il figlio,
  - Estendere da 2 a 5 giorni il congedo per annuncio di una grave patologia di un bambino,
  - Estendere il congedo per lutto a 14 giorni per la morte di un figlio sotto i 25 anni e a 12 giorni indipendentemente dall'età,
  - Facilitare l'accesso al telelavoro per questi stessi genitori,
  - Semplificare le procedure per il rinnovo dell'Indennità Giornaliera di Presenza Parentale (#ajpp) eliminando la condizione di un esplicito consenso preventivo da parte del presidio medico e consentendo al CAF di versare un anticipo ai beneficiari entro 15 giorni,
  - Eliminare la misura di massimale AJPP e AJPA corrisposta ai non dipendenti delle professioni agricole non iscritti all'assicurazione pensionistica, ai loro coniugi e partner collaboratori e ai non dipendenti delle professioni agricole che cessano l'attività,
  - Proteggi queste famiglie dalla violazione del contratto di locazione quando sono inquilini,
  - Sostenere meglio i genitori sperimentando miglioramenti con il CAF.
  https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000047862209 

Il team della dott.ssa Olivia Fromigue ha identificato la proteina MT2A, la cui presenza è essenziale per la sopravvivenza delle cellule dell'osteosarcoma di fronte alla chemioterapia. L'analisi dei campioni di tumore prelevati prima dell'inizio della chemioterapia ha rivelato che se i tumori esprimono poco MT2A, i pazienti risponderanno bene al trattamento, mentre se il livello MT2A è già alto, i pazienti saranno poveri responder con un tasso di sopravvivenza ridotto. Pertanto, il loro lavoro suggerisce che MT2A sarebbe un marker predittivo di resistenza alla chemioterapia che può essere utilizzato dalla diagnosi.

La domanda successiva era considerare l'utilizzo di MT2A come target terapeutico. Hanno appena fornito la prova del concetto che il blocco dell'espressione di MT2A migliora significativamente l'effetto della chemioterapia in vitro e negli animali. Prima di considerare uno sviluppo clinico di questa scoperta, è necessario caratterizzare completamente i ruoli di MT2A nell'intero tumore e non solo nella cellula tumorale. Il loro attuale progetto, sostenuto finanziariamente da Eva pour la vie (attraverso una borsa di studio di 21.000 euro, pagata all'inizio del 2020), mira a studiare il ruolo di MT2A nella comunicazione tra le cellule tumorali e le cellule di difesa dell'organismo. In effetti, il team sospetta che lei partecipi alla tolleranza dei tumori da parte del sistema immunitario ...


Intervista con la dott.ssa Olivia Fromigue

Perché hai deciso di fare ricerca sul cancro infantile?
La ricerca sui tumori dell'infanzia e dell'adolescenza è essenziale, insieme agli adulti perché la biologia è molto diversa. E sicuramente di più per la crescita del tessuto osseo. L'avevo già notato e studiato durante la mia tesi: il funzionamento e l'attività di una cellula ossea formativa sono diversi nel feto, nel bambino, nell'adulto e nell'anziano. Anche la risposta delle cellule tumorali ai trattamenti definiti per gli adulti è diversa. È fondamentale comprendere meglio, caratterizzare in dettaglio i tumori del bambino per poter proporre soluzioni terapeutiche perfettamente adattate. Il nostro lavoro mira a capire come le cellule tumorali affrontano i farmaci antitumorali - principalmente la chemioterapia - e perché alcuni tumori non sono sensibili ad essi e resistono al trattamento.

 

Perché sei interessato all'osteosarcoma?
Durante la mia tesi, ho studiato il meccanismo di formazione ossea negli adulti e nei bambini. Successivamente ho svolto un posto di post-dottorato presso il Centro Tumori dell'Université Libre de Bruxelles, in un team che lavorava sul carcinoma mammario metastatico e che voleva avviare un progetto di ricerca sulle interazioni tra cellule tumorali mammarie e cellule ossee. Allora ero il loro referente per il tessuto osseo normale e ho imparato molto sulle deregolamentazioni e le disfunzioni che esistono nelle cellule tumorali. Poi, ho fatto un secondo post-dottorato a Nizza sul tema della comunicazione tra cellule tumorali e cellule normali (nel modello del cancro del polmone) mentre mi allenavo in una tecnica allora in pieno svolgimento: i chip di DNA. È chiaro che le diverse cellule comunicano molto. Le cellule normali ricevono segnali dalle cellule tumorali e sfortunatamente molto spesso adatteranno il loro comportamento per "servire" e "beneficiare" dello sviluppo del tumore. Tornato nella regione parigina, ho concentrato i miei progetti sul cancro alle ossa, soprattutto perché all'epoca erano state condotte poche ricerche su questo raro cancro. Ho poi avuto la possibilità di entrare a far parte del Gustave Roussy Institute e di interagire con altri ricercatori e soprattutto clinici consapevoli dei tumori ossei, e quindi di essere il più vicino possibile alla realtà clinica.

Questo progetto potrebbe portare a progressi trasversali, vale a dire oltre l'osteosarcoma, per i bambini?
Sì, il nostro lavoro si svolge nel modello dell'osteosarcoma, ma la proteina MT2A può essere prodotta da qualsiasi cellula normale del corpo che deve affrontare aggressioni chimiche o tossiche. Lo stesso può essere vero per le cellule tumorali. Il legame tra il livello di espressione di MT2A da parte del tumore e la prognosi è stato inoltre descritto in letteratura in casi di cancro al seno, allo stomaco, alla prostata, ecc. D'altra parte, non ci sono dati. ruolo di MT2A nel cancro pediatrico.

 

Perché i finanziamenti di Eva for Life e delle associazioni sono importanti per te?
Mentre i finanziamenti dei principali programmi nazionali (o anche internazionali) sono molto rigidi, il supporto ad hoc delle associazioni è decisivo per l'avvio di progetti di ricerca, fornendo i risultati preliminari che sono essenziali per convincere i grandi finanziatori. Ciò consente anche di riorientare rapidamente il lavoro verso linee di ricerca promettenti.

Dr Max Piffoux, lei è sia uno studente di medicina che un ricercatore post-dottorato presso l'INSERM dell'INSERM di Lione. Hai deciso di concentrare la tua ricerca sugli osteosarcomi nei bambini. Puoi dirci di più su questo progetto e sulle tue motivazioni per lavorare sul cancro infantile? È stato difficile convincere la tua squadra?
Prima di tutto, voglio chiarire che non sono il solo a guidare questo progetto, è una storia di squadra! L'origine del progetto è soprattutto una storia di incontri, di entusiasmo condiviso, come tante storie di ricerca. Abbiamo sviluppato questo progetto per confermare l'interesse di un nuovo tipo di molecole per potenziare l'effetto delle immunoterapie. Hanno il vantaggio di non avere effetti collaterali a priori, di essere facili da somministrare per bocca. Non sono ancora stati sviluppati dai produttori di farmaci, ma se così fosse potrebbero finire rapidamente nelle sperimentazioni cliniche. All'inizio di questo progetto, stavamo cercando un modello di cancro resistente all'immunoterapia per confermare i risultati ottenuti in altri sarcomi. Tra i tumori resistenti all'immunoterapia, gli osteosarcomi sono particolarmente resistenti e colpiscono una popolazione prevalentemente pediatrica. Sono stato inoltre messo a conoscenza dell'argomento dal mio partner, residente in chirurgia ortopedica pediatrica e co-sponsor del progetto. Stiamo anche lavorando con un team parigino specializzato in questo tipo di molecole. Questo mi ha fatto capire che questa patologia era particolarmente rilevante dal punto di vista scientifico ma anche medico: resistenza alle immunoterapie, poche vie terapeutiche, nessun cambio di cura da 30 anni ... purtroppo è un ambito dove c'è ancora lavoro da fare essere fatto, una vera sfida. Spero che possiamo aggiungere una pietra all'edificio.


Qual è l'attuale situazione terapeutica e quali sono le tue speranze?
Nell'osteosarcoma, il trattamento si basa attualmente sulla chirurgia e sulla chemioterapia. È un protocollo molto complicato, ma funziona relativamente bene per alcuni pazienti. Se sfortunatamente i pazienti non rispondono o ricadono, le opzioni di trattamento sono molto limitate. Penso che l'innovazione terapeutica nel campo deriverà o dall'aggiunta di molecole prive di effetti collaterali all'attuale trattamento, oppure da nuovi approcci di seconda linea che, se si dimostrassero efficaci, potrebbero forse sostituire la prima linea. Vediamo che nel secondo caso la strada è lunga. Invece, abbiamo scelto di concentrarci sulla prima opzione: sviluppare trattamenti non tossici in combinazione con il trattamento attuale. Sappiamo che i nostri "farmaci candidati" hanno dimostrato la loro efficacia in un altro tipo di sarcoma resistente alle immunoterapie, rendendolo sensibile alle immunoterapie quando combinato con le chemioterapie, in particolare quelle utilizzate per gli osteosarcomi. Il nostro obiettivo, se i risultati sono promettenti negli animali, è organizzare una sperimentazione per testare queste molecole direttamente in prima linea. Sappiamo però che ci vuole molto tempo prima che un nuovo trattamento arrivi in una sperimentazione clinica, tanto più per queste patologie con pochi pazienti.


Avete in programma di sviluppare questo progetto con altri ricercatori e di estenderlo ad altri tipi di tumori pediatrici?
Certo ! Più in generale, miriamo ai tumori resistenti all'immunoterapia, compresi alcuni pediatrici come il sarcoma di Ewing o il neuroblastoma. Il progetto è già composto da un team di ricercatori, ma la porta è destinata a rimanere aperta.


Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permette di fare il sostegno finanziario di Eva for Life e Aidons Marina?
Devo ammettere che da quando sono arrivato a Lione un anno e mezzo fa, sono stato accolto a braccia aperte dalle squadre del Centre Léon Bérard. Dal punto di vista finanziario è andato tutto bene perché il supporto di Eva for life e Aidons Marina è stato velocissimo da ottenere! Penso che sottovalutiamo il ruolo di questo tipo di finanziamento preliminare per i giovani ricercatori, che passano il loro tempo alla ricerca di denaro a discapito del tempo speso a fare ricerca ... Questo ci permetterà, se i risultati saranno conclusivi, di trovare finanziamenti da prendere questo progetto ulteriormente.


Oltre a raccogliere donazioni, Eva pour la vie ha lanciato una fondamentale iniziativa volta a incoraggiare lo Stato a creare un fondo dedicato alla ricerca sui tumori infantili, nonché a migliorare gli aiuti alle famiglie dei bambini. Una prima vittoria, indubbiamente insufficiente ma senza precedenti, è stata ottenuta a fine 2018: il voto di un fondo di 5 milioni di euro / anno per questa ricerca. Cosa ne pensi ?
Penso che la ricerca in generale abbia bisogno di supporto. La quota del PIL francese dedicata alla ricerca, sia pubblica che privata, è bassa rispetto ad altri paesi comparabili. Visto dall'interno del sistema pubblico, i ricercatori sono pagati per spendere circa il 25-50% del loro tempo alla ricerca di denaro per lavorare. La creazione di questo fondo è un grande passo avanti!


Cosa vorresti dire alle famiglie i cui figli stanno combattendo il cancro?
Questa è una domanda più che difficile! Auguro loro coraggio, naturalmente, ma ringraziali anche per il loro aiuto. La ricerca è purtroppo relativamente lenta, ci mettiamo tutto il cuore. Un rapido sostegno finanziario come quello che offri consente a nuove strade di ricerca di emergere rapidamente.

Oggi, la chemioterapia convenzionale non può curare la maggior parte dei tumori comuni. La maggior parte dei farmaci usati clinicamente hanno poca selettività nei confronti delle cellule tumorali e attaccano anche i tessuti sani. Questa distruzione non selettiva causa gravi effetti collaterali e spesso porta all'interruzione prematura del trattamento.

Studi recenti hanno evidenziato alcune specificità maligne che consentono di differenziare i tumori dai tessuti sani. La scoperta di questi potenziali bersagli ha portato allo sviluppo di diversi sistemi di targeting terapeutico. L'obiettivo di queste nuove strategie (chemioterapie vettorializzate) è convogliare un farmaco nel suo sito d'azione utilizzando un vettore non tossico, quindi rigenerare la sua attività antitumorale esclusivamente a livello del tumore. Questo approccio presenta diversi vantaggi rispetto alla chemioterapia convenzionale. Infatti, la localizzazione selettiva della molecola citotossica nell'area da trattare limita gli effetti collaterali osservati durante la sua somministrazione sistemica. Inoltre, la bassa tossicità del vettore consente di aumentare la quantità di agente attivo somministrato nell'organismo e quindi la sua concentrazione a livello del tumore al fine di portare ad un trattamento più efficace.

In questo contesto, il team del professor Sébastien Papot con sede presso l'Istituto di chimica dei media e dei materiali di Poitiers, ha sviluppato nuove molecole in grado di distruggere selettivamente molti tumori umani (mammella, colon, polmone, pancreas, testa e collo) impiantati in topi senza causando effetti collaterali negli animali. Risultati senza precedenti sono stati ottenuti in particolare per il trattamento dei tumori del pancreas, patologia per la quale attualmente esiste pochissima soluzione terapeutica.

Grazie alla collaborazione con il team del dottor Christophe Grosset (INSERM U1035, Bordeaux) e al supporto dell'associazione Eva pour la Vie, questo nuovo concetto terapeutico è ora in fase di valutazione per il trattamento dei tumori infantili.

Aggiornamento di novembre 2019 : fare clic qui per leggere il riepilogo e le immagini

Dr Patrick Auguste lei è responsabile dello studio del tumore di Wilms nel team MiRCaDe guidato dal dottor Christophe Grosset. Puoi dirci di più sul progetto e sulle motivazioni che ti hanno portato a lavorare sul cancro infantile?

Da più di 20 anni lavoro sul cancro, in particolare negli adulti. E sono passati quasi 10 anni da quando mi sono ammalato di cancro ai reni o carcinoma a cellule renali. Unendomi al team del Dr Christophe Grosset (Inserm unit 1035, team MiRCaDe), volevo salire un nuovo livello nella mia carriera e lavorare sul cancro infantile senza però allontanarmi da quello che sapevo, cioè il carcinoma renale. Rimango convinto che i trattamenti per il cancro nei bambini debbano essere completamente diversi da quelli negli adulti. Per questo dobbiamo trovare nuovi target per questi trattamenti, e dobbiamo quindi capire come si sviluppano i tumori infantili e in particolare, nel mio caso, come si sviluppa il nefroblastoma o il tumore di Wilms.

Il tumore di Wilms è il principale tumore renale nei bambini. Si sviluppa dal rene in via di sviluppo e colpisce 1 bambino su 100.000, che rappresenta 100 casi all'anno in Francia. È generalmente ben curato ma in poco meno del 10% dei casi provoca la morte del paziente principalmente a causa delle metastasi. 10% dei pazienti, non sembra molto, ma è ancora troppo per i bambini piccoli. Inoltre, la chemioterapia e, possibilmente, la radioterapia sono pesanti per un bambino piccolo e possono essere invalidanti in seguito.

Lo scopo del progetto è quello di caratterizzare altri bersagli terapeutici nei tumori di Wilms ad alto rischio, ovvero tumori che possono portare alla morte del bambino. Per questo identificheremo le proteine che sono specificamente presenti nei tumori ad alto rischio e che sono assenti nei tumori a basso rischio. Queste proteine, presenti solo nei tumori ad alto rischio, potrebbero successivamente essere studiate e mirate in nuove terapie.

Hai incontrato difficoltà tecniche nel lancio di questo progetto?

Le principali difficoltà risiedono nello studio delle future proteine bersaglio. Per questo, è assolutamente necessario iniziare a studiarli in laboratorio sulle cellule tumorali di Wilms. Tuttavia, esiste solo una linea cellulare commercialmente accessibile. Ciò riflette molto certamente una grande difficoltà nell'ottenere cellule in coltura dai tumori. Si propone quindi di ottenere nuove linee cellulari dai tumori. Per questo verrà utilizzata una tecnica recentemente utilizzata con successo per ottenere una nuova linea tumorale di Wilms. Quindi il nostro progetto servirà anche per ottenere modelli cellulari che saranno poi accessibili alla comunità scientifica.

La caratterizzazione delle proteine espresse in modo specifico nei tumori di Wilms ad alto rischio sarà effettuata da una nuova tecnologia sviluppata presso l'Università di Bordeaux dalla dott.ssa Anne-Aurélie Raymond e Fréderic Saltel. I tumori di Wilms, come molti tumori pediatrici, sono tumori rari e molto spesso i laboratori hanno solo blocchi di tumori che sono stati fissati saldamente affinché il patologo possa fare una diagnosi. Il problema con il legame è che modifica le proteine e che successivamente è impossibile caratterizzarle. In questa nuova tecnica, i cambiamenti nelle proteine dovuti al legame vengono invertiti ed è quindi facile identificare le proteine con un metodo chiamato spettrometria di massa. Una volta identificate queste proteine, con l'aiuto di cellule in coltura, possiamo studiare il ruolo di queste proteine nei tumori di Wilms ad alto rischio. Lo scopo, ovviamente, è quindi quello di riuscire ad inibire l'attività di queste proteine in modo da poter uccidere le cellule e quindi distruggere il tumore.

Puoi presentarci al team che lavorerà con te al progetto?

Faccio parte di un'unità Inserm a Bordeaux (U1035), guidata dal dott. Alain Taïeb, che si occupa di cancro principalmente negli adulti. Questa unità è divisa in diversi team, tra cui il team MiRCaDe a cui appartengo. Questo team, guidato dal dottor Christophe Grosset, lavora principalmente sui tumori pediatrici e più in particolare sull'epatoblastoma, sul glioma infiltrante del tronco cerebrale e, ora, sul tumore di Wilms. Il progetto Wilms tumore è internazionale e riunirà persone con specialità diverse e complementari. Riunirà, oltre a me, uno studente di dottorato dell'Università di Bordeaux e il team che ha sviluppato la tecnica per l'identificazione delle proteine. Sarà anche fatto in collaborazione con un'équipe di medici a Siviglia (Spagna), più in particolare dai dottori de Alava e Ramirez-Villar. Il dottor de Alava è il patologo che monitora tutte le diagnosi di cancro del rene in Spagna e il dottor Ramirez-Villar è membro del Comitato europeo per il cancro del rene infantile (SIOP RTSG), un comitato che definisce il trattamento di tutti i tumori pediatrici del rene. Sono loro che forniranno i blocchi tumorali, le cellule da coltivare e che parteciperanno alla caratterizzazione del ruolo delle proteine caratterizzate nei tumori ad alto rischio.

Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permetterà di fare il sostegno finanziario di Eva per la vita?

In tutti i progetti, compreso questo, la parte più difficile è trovare i soldi per iniziare. I rischi sono maggiori quando si avvia un progetto rispetto a un progetto già stabilito. Ma sono anche i rischi che portano a nuove scoperte. Il finanziamento fornito da Eva for Life ci consentirà di finanziare la caratterizzazione delle proteine nei tumori ad alto rischio. È quindi estremamente cruciale e ci consentirà di caratterizzare le proteine che possono fungere da bersagli terapeutici per il trattamento dei tumori di Wilms ad alto rischio.

Dott.ssa Fabienne Meggetto, lei è direttore della ricerca all'INSERM di Tolosa. Hai deciso di concentrare la tua ricerca sui linfomi nei bambini. Puoi dirci di più su questo progetto e sulle tue motivazioni per lavorare sul cancro infantile?

Il linfoma è un cancro che colpisce le cellule del sistema immunitario, cioè i linfociti. I linfociti sono globuli bianchi che aiutano il corpo a combattere le infezioni. Sono prodotti nel midollo osseo, nella milza e nei linfonodi e quindi viaggiano attraverso i vasi sanguigni e linfatici. La loro missione è identificare e combattere le infezioni e le cellule anormali. Esistono due tipi principali di linfociti: linfociti B e linfociti T. Il linfoma si verifica quando i linfociti B o T anormali / mutati sono cresciuti senza controllo. I linfociti anormali si moltiplicano in modi anormali e man mano che si accumulano, alla fine formano tumori, specialmente nei linfonodi. Ma poiché i linfociti circolano in tutto il corpo, possono influenzare anche molti altri organi. Il linfoma si divide in due grandi categorie: linfoma di Hodgkin e linfoma non Hodgkin. Nei bambini sotto i 15 anni, il tipo più comune di linfoma è "non-Hodgkin". Queste sono la ^terza causa di cancro nei bambini dopo la leucemia e tumori cerebrali.

I linfomi anaplastici a grandi cellule sono linfomi non Hodgkin aggressivi che colpiscono i linfociti T. I linfomi anaplastici a grandi cellule, sebbene rari, rappresentano il 15% dei linfomi non Hodgkin nei bambini e nei giovani adulti, il che li rende linfomi. Pazienti pediatrici più comuni. Nei bambini, il 90% dei linfomi anaplastici a grandi cellule è associato a una traslocazione cromosomica che provoca l'espressione di una proteina anormale, NPM-ALK. Sebbene i linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+) siano relativamente sensibili alla chemioterapia, circa il 30% dei pazienti giovani recidiva precocemente e queste recidive hanno una prognosi sfavorevole. La ricerca di biomarcatori di ricadute precoci è quindi essenziale per questo tumore pediatrico.

I microRNA fanno parte della famiglia di molecole chiamate RNA non codificante. Formano uno dei principali percorsi per la regolazione dell'espressione genica. Il nostro gruppo è uno dei primi ad aver dimostrato nei linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+), microRNA come biomarcatori tissutali di resistenza al trattamento. I microRNA si trovano nelle cellule tumorali e possono essere secreti nei fluidi corporei circolanti come il sangue. Tuttavia, è stato riportato che solo il 10% dei microRNA umani noti può essere rilevato nel plasma e circa il 30% di questi sono forme scarsamente rappresentate. Il nostro progetto è interessato ad altri RNA non codificanti, RNA circolari, che sono molecole abbondanti, stabili e molto resistenti e che sono stati validati come biomarcatori sierici nei tumori solidi. Il nostro obiettivo principale è quindi identificare circRNA sierici associati a fallimento / resistenza al trattamento dei linfomi NPM-ALK (+) anaplastici a grandi cellule nei bambini.

 

Qual è l'attuale situazione terapeutica e quali sono le tue speranze?

Il trattamento standard per il linfoma anaplastico a grandi cellule pediatrico è una chemioterapia di combinazione diversa da quella utilizzata per trattare il linfoma anaplastico a grandi cellule negli adulti. Sebbene i linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+) siano relativamente sensibili alla chemioterapia con alti tassi di risposta, la sopravvivenza libera da eventi è ancora tra il 65 e il 75% nei bambini. Quindi circa il 30% dei pazienti giovani recidiva precocemente e queste ricadute sono sempre una prognosi sfavorevole. Diverse terapie mirate, ovvero terapie dirette specificamente contro le cellule tumorali sono già state testate per la gestione delle forme chemio-resistenti di linfoma anaplastico a grandi cellule NPM-ALK (+) nei bambini, come la terapia con anticorpi, inibitori anti-ALK, il leader essere crizotinib e, più recentemente, immunoterapia. Questi farmaci sono sviluppati per bloccare la crescita o la diffusione delle cellule tumorali agendo su particolari alterazioni che provocano lo sviluppo o la diffusione delle cellule tumorali. Questa azione cosiddetta “mirata” consente di agire in modo più specifico sulle cellule tumorali e di limitare così i danni subiti dalle cellule normali. Tuttavia, a causa di reazioni avverse associate al trattamento con alcuni anticorpi, casi di ricadute improvvise dopo l'interruzione di crizotinib e in altri casi nessuna remissione clinica continuata dopo l'interruzione di Crizotinib, i medici sono in un vicolo cieco terapeutico se un trapianto di midollo osseo non è possibile. La ricerca di biomarcatori di ricadute precoci è quindi essenziale.

 

Avete in programma di sviluppare questo progetto con altri ricercatori, anche a livello internazionale, e di estenderlo ad altri tipi di tumori pediatrici?

Il Prof.Laurence Lamant, patologo referente per i linfomi anaplastici a grandi cellule (dipartimento di patologia, ospedale universitario di Tolosa, IUCT-Oncopole) e membro del mio gruppo è storicamente coinvolto nella caratterizzazione morfologica, genetica e molecolare dei linfomi anaplastici a grandi cellule. È membro di un gruppo di lavoro interdisciplinare all'interno del comitato sul linfoma della Società francese per il cancro nei bambini e negli adolescenti (SFCE). Allo stesso tempo, abbiamo da tempo collaborazioni con gruppi cooperativi europei e internazionali attivi nel linfoma infantile. Incoraggia inoltre le interazioni con il gruppo cooperativo sui linfomi adulti (Adult LYSA). Presto un neuro-oncopiatra pediatrico tedesco entrerà a far parte del mio gruppo per due anni. Sarà coinvolto al 100% nel progetto e attraverso la sua formazione intendiamo estendere il nostro progetto ad altri tumori pediatrici, in particolare al neuroblastoma . Infatti, una mutazione del gene ALK è stata descritta in circa il 12% dei casi di neuroblastoma nei bambini, che è il tumore solido extracerebrale più frequente nei bambini piccoli.

 

Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permetterà di fare il sostegno finanziario di Eva pour la vie ?

Il sostegno finanziario che ricevo dall'associazione Eva pour la vie è essenziale per l'avvio del nuovo progetto di ricerca che voglio sviluppare. Senza questo supporto, dopo diversi rifiuti, il progetto non poteva vedere la luce per mancanza di fondi. I soldi che mi sono stati affidati mi permetteranno di effettuare esperimenti indispensabili all'avvio del progetto e quindi di generare i primi dati. Questo passaggio è essenziale per proiettare il progetto verso uno studio traslazionale con la clinica.

 

Eva pour la vie ha lanciato un'iniziativa di raccolta fondi - ora seguita da numerose associazioni - volta a incoraggiare lo Stato a creare un fondo dedicato alla ricerca sul cancro infantile, oltre che a migliorare il sostegno alle famiglie dei bambini malati. Con una prima vittoria, indubbiamente insufficiente ma senza precedenti: il voto, a fine 2018, di un nuovo fondo da 5 milioni di euro / anno per questa ricerca. Cosa ne pensi ?

Io “donf” sostengo la motivazione dell'associazione Eva Pour La Vie e della Growing Up Without Cancer Federation perché l'assenza di bandi nazionali specifici per i tumori pediatrici è un'aberrazione. In effetti, anche se alcuni tumori vengono osservati contemporaneamente nei bambini e negli adulti, presentano le proprie specificità. È quindi fondamentale poterli studiare / confrontare per meglio caratterizzarli nella loro biologia e nelle loro risposte ai trattamenti. Questo per consentire una migliore diagnosi, prognosi e ampliare le opzioni terapeutiche. Ma uno dei motori della ricerca medica rimane il profitto finanziario per l'industria privata, spesso coinvolta anche nel finanziamento di sperimentazioni cliniche. I tumori infantili essendo malattie rare e quindi un mercato economico debole, risulta quindi alquanto interessante rispetto ai tumori degli adulti (cancro ai polmoni, al seno, ecc.). Lo Stato deve compensare ciò garantendo il finanziamento del lavoro di ricerca senza necessariamente benefici finanziari immediati ma progressi nella sanità pubblica, come il miglioramento della prognosi, la diagnosi dell'assistenza ai pazienti e alle loro famiglie.


Pubblicazione scientifica (novembre 2020)
Le cellule T trasformate in laboratorio aiutano a comprendere meglio l'origine del linfoma infantile.
https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/des-lymphocytes-t-transformes-en-laboratoire-aident-mieux-comprendre-l origin-dun-lymphome

Il Journal of National Cancer Institute ha pubblicato nel giugno 2022 uno studio condotto in Danimarca basato sui registri del cancro e del consumo di droghe. Un follow-up a 20 anni evidenzia un rischio moltiplicato per 3 di osteosarcomi e per 2 di linfomi di Hodgkin e non Hodgkin in caso di esposizione tramite farmaci che utilizzano DEP ftalato (DiEtilftalato) in farmaci gastroresistenti. Il rischio è statisticamente significativo al livello del 95%.

La trasposizione alla realtà francese a livello prettamente demografico (270 casi in 20 anni) dà un ordine di grandezza ma non va presa alla lettera, per mancanza di confronto sui consumi specifici di ciascun Paese.

Sembra plausibile che la contaminazione di bambini e adolescenti attraverso fonti ambientali (principalmente prodotti per la cura personale) possa aver avuto un ruolo.

La letteratura scientifica evidenzia inoltre chiaramente il fatto che il DEP non può essere considerato un eccipiente neutro. Interagisce con altri ftalati e persino con altre famiglie di interferenti endocrini, come i perfluoruri nella genesi delle malattie infantili. Ha anche un impatto più specifico sugli osteoblasti.

I risultati suggeriscono che questo ftalato dovrebbe essere eliminato dai prodotti di consumo e in via prioritaria dai medicinali. La recente roadmap della Commissione Europea sui prodotti chimici ha previsto l'eliminazione di grandi famiglie di interferenti endocrini come gli ftalati.

Riferimenti :

Sarah Bachir "Tumori infantili, ftalati e droghe" Tesi di tirocinio per il 5° anno di Industria e ricerca farmaceutica - specialità tossicologia Facoltà di Farmacia di Parigi.

Thomas P Ahern, Logan G Spector, Per Damkier, Buket Öztürk Esen, Sinna P Ulrichsen, Katrine Eriksen, Timothy L Lash, Henrik Toft Sørensen, Deirdre P Cronin-Fenton. Esposizione ai ftalati associata ai farmaci e incidenza del cancro infantile J Natl Cancer Inst. 2022 Giu 13;114(6):885-894. doi: 10.1093/jnci/djac045

Tirocinio di Sarah Bachir svolto presso la Health Environment Network da aprile ad agosto 2022. Supervisore del tirocinio André Cicolella.

- La realizzazione di una vera politica pubblica per lo sviluppo dei farmaci pediatrici , in particolare contro i tumori e le malattie gravi dei bambini.

Ad oggi questi sono generalmente considerati un “piccolo mercato, troppo poco redditizio”. I trattamenti esistenti si basano essenzialmente sulla “fortuna” di essere stati inizialmente sviluppati per gli adulti, per poi essere (a volte, anni dopo) adattati ai bambini. Negli ultimi 15 anni, la medicina basata sull’ossido nitrico è stata sviluppata come trattamento di prima linea per i bambini affetti da tumori con prognosi infausta. Solo 16 farmaci antitumorali – tutti inizialmente sviluppati per gli adulti – sono stati autorizzati per un’indicazione specifica di cancro pediatrico, rispetto a più di 150 per i tumori degli adulti.
Sfortunatamente, la maggior parte era destinata al trattamento di tumori maligni responsabili di meno del 4% di tutti i decessi per cancro infantile in Europa, compresi tre farmaci per il melanoma e il cancro alla tiroide: i tumori degli adulti che si verificano molto raramente nei bambini.

Conseguenza logica: l'impatto sul tasso di sopravvivenza dei bambini è stato quasi nullo, il che non ha impedito, attraverso la regolamentazione pediatrica europea del 2006, ai grandi produttori di beneficiare di un certo numero di premi. Per alcune malattie specificamente pediatriche - come i tumori del tronco encefalico, che uccidono tutti i bambini colpiti - è fondamentale sviluppare cure pediatriche di prima linea, sfruttando le scoperte della ricerca (meglio finanziata dallo Stato dal 2018, ma che non serve a nulla se non sfruttate a livello terapeutico o preventivo) e perseguendo una politica nazionale volontaria in materia.

- L'istituzione di una vera politica pubblica per la prevenzione dei tumori e delle malattie pediatriche , con l'istituzione di un principio di precauzione ogniqualvolta pubblicazioni scientifiche sollevino significativi sospetti nei confronti del bambino o della donna incinta. Questo è ad esempio il caso dei pesticidi.

- Ricerca sistematica sulle cause e origini dei tumori pediatrici , quando non se ne conosce la causa, attraverso campioni biologici e ambientali e questionari a tutti i genitori interessati.

- L'allineamento dell'AJPP (indennità giornaliera di presenza genitoriale) e dell'AEEH (assegno scolastico per figli disabili) , sia in termini di scadenza (entro massimo 2 mesi) che di importo (rivalutazione allo SMIC) per l'eventuale genitore costretto, in considerazione la gravità dello stato di salute o di disabilità del figlio, di cessare definitivamente l'attività professionale. Allo stesso tempo verrebbero rafforzati il sostegno e la lotta contro la frode sociale.

- Rimborso delle terapie scientificamente riconosciute , sia in Francia che all'estero, per l'invalidità, nonché per il cancro e le malattie gravi, purché prescritte da un medico per consentire il miglioramento dello stato del bambino o delle sue possibilità di sopravvivenza. Obiettivo: raggiungere un onere reale pari a 0, per garantire pari opportunità a tutti questi bambini, indipendentemente dal reddito dei genitori, e anche per combattere il ciarlatanismo.

- Copertura per l'alloggio nelle vicinanze dell'ospedale (casa dei genitori o, in mancanza, alloggio privato) per tutti i genitori che necessitano di sostenere a lungo termine il proprio figlio affetto da cancro o da una malattia grave che richiede un ricovero prolungato. Alcuni servizi non dispongono di lettino accompagnatore. Inoltre, a volte è necessaria la presenza di entrambi i genitori, o addirittura dell'intera famiglia, soprattutto nelle situazioni più gravi.

- Il miglioramento, in continuità con la legge Paul Christophe approvata nel 2023, della tutela delle famiglie per quanto riguarda il credito immobiliare, l'amministrazione fiscale o la scuola. Attuazione di misure volte a sgravare le famiglie dalle procedure amministrative: semplificazione del processo di concessione del contrassegno di parcheggio per disabili, che potrebbe essere effettuato direttamente tramite l'ospedale quando si tratta di un bambino gravemente malato, accelerazione dei termini...l'idea di un migliore riconoscimento dei Anche gli assistenti sociali e i professionisti dell'assistenza rientrano nei nostri obiettivi.

- Migliorare le condizioni di accoglienza e cura dei bambini ospedalizzati , attraverso la predisposizione di risorse finanziarie adeguate (per l'accoglienza e il cibo, che sono molto diseguali da un servizio all'altro) e verifiche che coinvolgano parlamentari, medici, associazioni e famiglie.

- Migliorare la politica del dono della vita (donazione di sangue, midollo osseo, piastrine, ecc.), a partire dalla scuola, inserendo queste nozioni nell'apprendimento scolastico, dalle elementari alle superiori o anche all'istruzione superiore. Le ore dei corsi legati alla salute potrebbero essere fornite da insegnanti, associazioni specializzate e operatori sanitari. Offriamo anche una serie di leve per i dipendenti delle aziende e delle amministrazioni francesi.

Leggi anche: i diritti e i progressi legali ottenuti

Hai deciso di concentrare la tua ricerca sui tumori infantili. Puoi dirci di più sulle tue motivazioni per lavorare sui tumori infantili?

Ho scelto di indirizzare la mia ricerca verso i tumori infantili soprattutto grazie all’esperienza personale. Durante una conversazione con mio figlio sulla malattia del suo amico, sono rimasto incuriosito dalle sue domande infantili sul cancro. Mi ha chiesto se lavoravo sui tumori e io ho risposto di sì, spiegando che stavo cercando nuove cure per curarli. Tuttavia, poi mi chiese perché non lavorassi specificatamente sui tumori infantili.

È stato proprio in quel momento che mio figlio mi ha detto che una delle sue amiche, Imene, aveva il cancro e che sperava che potessi lavorare su questo tipo di cancro per salvarla. Questa conversazione ha toccato profondamente il mio cuore e mi ha ispirato a prendere la decisione di concentrarmi sulla ricerca sul cancro pediatrico. Per una felice coincidenza, nello stesso periodo, avevo anche deciso di condividere il mio laboratorio con l'équipe della dottoressa Birgit Geoerger, pediatra presso Gustave Roussy.

Inoltre, dopo aver parlato con i ricercatori pediatrici di Gustave Roussy e dell’Institut Curie, è apparso chiaro che esisteva un urgente bisogno di sviluppare nuovi trattamenti per i tumori pediatrici. Questa convergenza di elementi personali e professionali ha rafforzato la mia determinazione a dedicare i miei sforzi alla ricerca sui tumori infantili e a contribuire a migliorare le prospettive di cura per questi giovani pazienti.

Più nello specifico, puoi raccontarci qualcosa in più del tuo progetto sostenuto da Eva pour la vie? Quali tipi di cancro copre? Quali sono le tue speranze a livello terapeutico?

Il nostro progetto, sostenuto da Eva pour la vie, è focalizzato sull'identificazione di nuove molecole immunomodulatorie. Queste molecole sono in grado di indurre risposte immunitarie specifiche contro le cellule tumorali. In altre parole, stiamo lavorando su sostanze che abbiano la capacità di stimolare le cellule tumorali a produrre peptidi antigenici. Questi peptidi possono quindi essere riconosciuti specificamente dalle cellule linfocitarie del sistema immunitario, determinandone la moltiplicazione e la capacità di distruggere le cellule tumorali.

Il nostro progetto di ricerca si concentra su diversi tipi di tumori pediatrici, tra cui neuroblastoma, osteosarcoma e glioblastoma. Questi tumori sono particolarmente gravi e richiedono approcci terapeutici innovativi.

Abbiamo iniziato il nostro progetto circa un anno fa e abbiamo già ottenuto risultati preliminari promettenti con alcune delle nostre molecole immunomodulatorie. Il nostro obiettivo finale è proteggere queste molecole attraverso brevetti specifici per i tumori pediatrici, che potrebbero aprire la strada a nuove opzioni di trattamento per i bambini affetti da questi tipi di cancro.

Le nostre speranze terapeutiche sono quelle di sviluppare trattamenti più efficaci e mirati per questi gravi tumori pediatrici, sfruttando il potenziale del sistema immunitario per combattere le cellule tumorali. Aspiriamo a migliorare le prospettive di recupero e la qualità della vita dei bambini colpiti da queste malattie devastanti.

Avete intenzione di sviluppare questo progetto con altri ricercatori – anche su scala internazionale – e di estenderlo ad altri tipi di tumori pediatrici?

Stiamo discutendo con l'Istituto RECAMO di Brno, nella Repubblica Ceca, per valutare l'effetto delle nostre molecole immunomodulatorie sul glioblastoma. Questo progetto mira a utilizzare le nostre molecole sugli organoidi del glioblastoma e ad analizzare il loro effetto immunomodulatore su questo specifico tipo di tumore. Gli organoidi del glioblastoma sono modelli tumorali in grado di riprodurre fedelmente le caratteristiche genetiche, istologiche e morfologiche di ciascun tumore.

Questa collaborazione con l’Istituto RECAMO dimostra la nostra volontà di sviluppare il nostro progetto in collaborazione con altri ricercatori, anche su scala internazionale. Siamo aperti all’idea di espandere la nostra ricerca ad altri tipi di tumori pediatrici o ad altre partnership di ricerca per contribuire alla lotta contro il cancro infantile.

Hai incontrato difficoltà, finanziarie o amministrative, nel lanciare questo progetto? Cosa ti permette di fare il sostegno finanziario di Eva per la vita?

Non abbiamo incontrato grandi difficoltà nel lanciare il nostro progetto, soprattutto grazie alla stretta collaborazione con la professoressa Birgit Geoerger, ricercatrice pediatrica presso Gustave Roussy. Inoltre, abbiamo beneficiato del finanziamento di INCa sei mesi prima di ricevere il sostegno finanziario di Eva per tutta la vita. Questo finanziamento iniziale da parte di INCa ci ha permesso di assumere un ingegnere ricercatore, un passo cruciale nella realizzazione del nostro progetto.

Tuttavia, il sostegno finanziario di Eva pour la vie ha avuto un impatto significativo sulle nostre attività. Grazie a questi fondi, abbiamo potuto intraprendere la selezione di molecole potenzialmente immunomodulatorie per il trattamento dei tumori pediatrici tra le nostre diverse molecole. Inoltre, abbiamo iniziato a condurre studi in vivo su modelli murini di cancro pediatrico, che rappresentano un passo importante nella nostra ricerca mirata allo sviluppo di nuove terapie.

Al di là dell’appello alla generosità pubblica, Eva pour la vie ha avviato nel 2012 un approccio senza precedenti in Europa – ora condiviso da numerose associazioni attraverso la federazione Growing Without Cancer – chiedendo allo Stato di creare un fondo dedicato per la ricerca sui tumori infantili, nonché di migliorare l’assistenza alle famiglie dei bambini malati. Con Crescere Senza Cancro, a fine 2018, ha ottenuto il voto per un fondo annuale dedicato di 5 milioni di euro/anno per questa ricerca, e a fine 2021 ulteriori 20 milioni di euro. Cosa ne pensate di questa mobilitazione?

Penso che la mobilitazione di Eva pour la vie e della federazione Growing Without Cancer per la ricerca sui tumori infantili sia estremamente lodevole e importante. La lotta contro il cancro infantile è una questione cruciale di sanità pubblica ed è essenziale mobilitare risorse per sostenere la ricerca e migliorare il sostegno alle famiglie dei bambini malati.

La creazione di un fondo dedicato alla ricerca sui tumori infantili dimostra la consapevolezza dell'importanza di questa causa. Ottenere finanziamenti consistenti è un passo avanti significativo. Queste risorse finanziarie hanno già reso possibile e consentiranno di finanziare la ricerca fondamentale necessaria per comprendere meglio i tumori pediatrici, sviluppare nuove terapie e migliorare i tassi di sopravvivenza.

Inoltre, è altrettanto cruciale migliorare il sostegno alle famiglie dei bambini malati. Affrontare una diagnosi di cancro infantile è un calvario estremamente difficile per le famiglie, che necessitano di supporto emotivo, finanziario e logistico per superare questo momento difficile. La mobilitazione a favore di queste famiglie è un aspetto importante della lotta contro il cancro infantile.

Penso quindi che la mobilitazione di Eva pour la vie e della federazione Growing Without Cancer sia ammirevole, necessaria, e che i fondi stanziati per la ricerca e l’aiuto alle famiglie siano un passo importante verso una migliore assistenza ai bambini malati di cancro in Francia e in Europa.

Pubblicazioni scientifiche: scopri di più

Dottor Thierry Virolle, lei è il direttore della ricerca dell'INSERM. Il vostro lavoro si concentra in particolare sui glioblastomi, un tumore aggressivo che può colpire sia gli adulti che i bambini. Puoi dirci di più sulle tue motivazioni per lavorare sui tumori cerebrali pediatrici?

Da circa quindici anni il mio team è alla ricerca di una nuova strategia per debellare le cellule staminali tumorali che causano i glioblastomi e le loro recidive, privandole del loro potenziale tumorale. Per essere il più vicino possibile al tumore originale lavoriamo con le cellule dei pazienti. I nostri sforzi, infatti, si sono concentrati sui glioblastomi negli adulti operati nel reparto di neurochirurgia di Nizza, in collaborazione con il dottor Almairac. Alla fine del 2022 abbiamo ottenuto cellule dal DIPG in collaborazione con il Dr. Junier per un progetto non finanziato. Nonostante ciò, abbiamo iniziato un lavoro che dimostra che il farmaco candidato che abbiamo sviluppato per la GB adulta potrebbe essere efficace contro la GB infantile. Io e i miei colleghi siamo estremamente impegnati a fornire la prova dell’efficacia di questo trattamento in un modello in vivo di DIPG. Senza contare il dolore delle famiglie che facciamo fatica a comprendere quando non viviamo la perdita di un figlio nella nostra carne, la morte di un bambino malato di cancro è un fatto sociale inaccettabile che potrebbe essere evitato se si destinassero maggiori risorse economiche alla studio dei tumori pediatrici.



Dr Laurent TURCHI In seguito allo sviluppo da parte del vostro gruppo di ricerca di una piccola molecola innovativa per il trattamento del glioblastoma, avete deciso di fondare Virtu Therapeutics. Puoi raccontarci qualcosa di più su questa iniziativa e sulle principali difficoltà incontrate?

Infatti, come ha appena accennato Thierry, abbiamo sviluppato una strategia terapeutica innovativa che consiste nell'intrappolare le cellule staminali tumorali all'origine dei glioblastomi e delle loro recidive in uno stato in cui sono diventate incapaci di contribuire alla progressione del tumore. A differenza delle chemio e radioterapie citotossiche, che selezionano cellule tumorali resistenti che causano recidive, la nostra strategia di differenziazione rende anche le GSC sensibili ai trattamenti. Questi risultati ottenuti sulle cellule dei pazienti in coltura e in un modello in vivo ci hanno incoraggiato a continuare lo sviluppo del nostro farmaco candidato in un progetto di creazione di business. Per fare questo, abbiamo contattato due professionisti del settore sanitario e abbiamo formato un piccolo team per iniziare il lavoro. Il nostro obiettivo prioritario è portare questo farmaco candidato e la nostra strategia terapeutica nella clinica negli adulti e nei bambini. La nostra principale difficoltà è che il glioblastoma è un tumore raro, le forme pediatriche sono ancora più rare e che gli investitori che abbiamo incontrato ci hanno incoraggiato a ricercare l'efficacia in indicazioni più redditizie... prevedendo che senza di ciò avremmo avuto difficoltà ad essere finanziati.


Quale impatto spera nel lungo termine per i bambini affetti da tumori al cervello?

I risultati che abbiamo ottenuto nei modelli di glioblastoma forniscono la speranza di arrestare permanentemente la progressione del tumore nei bambini con DIPG. Il nostro approccio terapeutico riduce la resistenza delle cellule tumorali al trattamento e previene la selezione di cellule più aggressive responsabili della recidiva. Pertanto, dovremmo assistere alla diminuzione spontanea delle dimensioni del tumore nel solo trattamento o in combinazione con la terapia citotossica. Allo stato attuale di sviluppo, il nostro farmaco candidato aumenterebbe l’aspettativa di vita dei bambini e degli adulti affetti da glioblastoma, ma migliorerebbe anche la loro qualità di vita.


Signor Lionel Menou, dopo diversi anni in un grande gruppo farmaceutico e la commercializzazione di una bioterapia sviluppata da una start-up, lei ha aderito al progetto Virtu Therapeutic e ora presiede l'azienda. È importante il sostegno della federazione Growing Without Cancer e dell’associazione Eva pour la vie per consentire l’avvio di questa start-up farmaceutica? Puoi spiegarci perché?

Quando Laurent Turchi mi ha contattato all’inizio del 2022, mi sono reso conto molto rapidamente della qualità del lavoro svolto e delle prospettive di applicazioni terapeutiche di questo farmaco candidato per il trattamento dei glioblastomi pediatrici e adulti. Con Patrice Cornillon, ex manager nel settore della diagnostica medica, abbiamo fornito il quadro necessario per la creazione della start-up. Il nostro lavoro e quello dei ricercatori sono stati premiati da numerosi partner locali e nazionali tra cui l'incubatore PACA EST, l'Università di Nizza e la Banca pubblica per gli investimenti (Aide BFTE). La qualità del nostro progetto ci ha permesso di essere vincitori del Concorso Nazionale dell’Innovazione (Aide iLab) nel 2023. Paradossalmente l’erogazione dei sussidi istituzionali (BFTE, ilab) è subordinata alla capacità dell’azienda di cofinanziare una parte del progetto. Questo è del tutto normale, la creazione di una start-up è un grosso rischio, ma il nostro stadio di sviluppo e la nostra indicazione medica (Glioblastoma degli adulti e dei bambini) non ci hanno ancora permesso di attrarre fondi di investimento o un partner industriale, co- i finanziamenti dovevano arrivare dai cofondatori (cosa che è stata fatta al massimo, sapendo anche che non ci paghiamo noi stessi) e dalla società civile.

Abbiamo quindi contattato la federazione Growing Without Cancer e l'associazione Eva pour la Vie. Senza il loro sostegno finanziario, Virtu Therapeutics, creata nel dicembre 2023, non avrebbe potuto ricevere aiuti istituzionali e quindi avviare lo sviluppo del farmaco candidato. Il loro contributo e attraverso queste famiglie colpite da tumori pediatrici sarà stato fondamentale per la nostra società.


Grazie al coinvolgimento di diversi deputati e al sostegno del ministro della Ricerca Frédérique Vidal, di Grandir Sans Cancer e Eva pour la vie, dalla fine del 2018 sono stati stanziati 5 milioni di euro all'anno per la ricerca fondamentale sui tumori infantili. Pur accogliendo con favore questo progresso , queste associazioni vorrebbero che questo finanziamento fosse portato a 20 milioni di euro/anno ed esteso alla ricerca clinica oncopediatrica. Allo stesso modo, stanno facendo una campagna affinché il governo promuova, attraverso finanziamenti stanziati, lo sviluppo di start-up di medicina pediatrica contro il cancro e le gravi malattie infantili. Cosa ne pensi delle loro proposte e cosa potrebbe portare questo ai bambini malati di cancro?

Virtu Therapeutics: Avanzare la conoscenza dei tumori pediatrici e trovare cure adatte a situazioni spesso diverse da quelle degli adulti dovrebbe essere molto più di un’area scientifica prioritaria e protetta. Dovrebbe essere un progetto politico con la prospettiva di salvare ogni bambino malato di cancro. Questa ricerca non mancherà di apportare benefici agli adulti. Attualmente la situazione è esattamente opposta. Nonostante negli ultimi due anni siano stati fatti sforzi per finanziare la ricerca sui tumori pediatrici, grazie alla vitalità della vostra lotta, cerchiamo il maggior numero perché è lì che si ottengono i maggiori benefici in termini di salute pubblica ma anche e soprattutto tutti i vantaggi finanziari più sicuri. La ricerca di qualità richiede mezzi qualitativi (livello di formazione di scienziati, medici, ecc.) ma anche mezzi quantitativi. Per questo sottoscriviamo le proposte avanzate dalle associazioni ai nostri parlamentari e al governo.

I progressi nel trattamento e nelle cure di supporto hanno migliorato il tasso di sopravvivenza a cinque anni dei bambini affetti da cancro. Tuttavia, il trattamento del cancro infantile è spesso tossico a medio e lungo termine. Pertanto, i bambini che hanno superato il cancro corrono un rischio elevato di contrarre malattie croniche in età adulta, comprese principalmente malattie cardiache e metaboliche.

Nei bambini che combattono il cancro, l’attività fisica adattata (APA) ha dimostrato di avere effetti positivi durante e dopo il trattamento: migliora la salute generale, l’attività cardiaca, la forza muscolare, la qualità della vita e riduce l’affaticamento. Tuttavia, le conseguenze della pratica di attività fisica fin dalla diagnosi non sono state affrontate negli studi pubblicati su questo argomento, in particolare in termini di tolleranza metabolica alla chemioterapia prolungata e alla terapia con corticosteroidi. Inoltre, nessuno studio ha esaminato gli effetti sui rischi a lungo termine di malattie cardiache o metaboliche. Nei bambini sani, è noto che l’APA migliora i parametri metabolici e riduce il rischio di malattie metaboliche croniche.

Questo progetto consiste nel determinare se, come nei bambini sani, i benefici dell'attività fisica sulla salute metabolica si applicano ai bambini trattati per il cancro, a partire dalla diagnosi. Intervista alla professoressa Marlène PASQUET e Justine Thomas


Justine Thomas (JT) e la professoressa Marlène Pasquet (MP), potete presentarvi?

JT: Sono un insegnante di Attività Fisica Adattata e uno studente di dottorato in scienze. La mia vita quotidiana presso il Policlinico Universitario si divide tra sessioni di attività fisica adattate ai pazienti trattati nel reparto di ematologia-oncologia e attività legate al protocollo di ricerca APACIS (monitoraggio, valutazione, analisi dei dati, convegni, comunicazione).

MP: Professore di Ematologia Oncologica Pediatrica da oltre 15 anni presso il dipartimento HIOP di Tolosa. Nel reparto mi occupo più specificatamente di bambini con patologie del sangue, pazienti con malattie ematologiche benigne e bambini con immunodeficienza. Come insegnante, formo studenti e stagisti del 5° anno e guido il gruppo dedicato alle malattie GATA2 all'interno del team 16 del CRCT (IUCT-O, INSERM U1037). Ho supervisionato il signor Thomas Justine sin dal suo Master 2 e ora dalla sua tesi di scienze in questo progetto.

Lei è all'origine del progetto “Attività fisica adattata per bambini curati per cancro e sensibilità all'insulina”. Puoi spiegarci i motivi principali che ti hanno spinto a scrivere questo progetto? A chi è rivolto e come funzionerà?

JT: Il protocollo APACIS nasce da una recente osservazione, stiamo curando sempre meglio i tumori pediatrici ma ci mancano elementi per sostenere il post-cancro a lungo termine, in particolare i postumi metabolici delle cure, che possono dare origine a malattie una volta raggiunta l’età adulta. Sappiamo che l’attività fisica è un mezzo per prevenire queste malattie negli adulti e nei bambini sani, ma nessuno studio ha esaminato questo effetto nei bambini trattati per il cancro. È questa combinazione tra l’effetto dello sport e il rischio metabolico che ha motivato il nostro lavoro.

Lo studio APACIS è rivolto a tutti i bambini di età compresa tra 5 e 18 anni, trattati per qualsiasi tumore presso l'Ospedale Universitario di Tolosa. Consiste nella pratica di attività fisica sotto controllo per 6 mesi, in ospedale o a casa, poi monitorata per 2 anni. Le valutazioni metaboliche vengono eseguite da campioni di sangue, nonché valutazioni sulla salute fisica e nutrizionale, per garantire un approccio completo.

Quali sono le prospettive e le vostre speranze alla fine di questo progetto?

JT: Stiamo lavorando alla possibile estensione di questo studio ad altri centri ospedalieri. I risultati preliminari sono incoraggianti con effetti sulla tossicità metabolica e sulla tolleranza degli effetti collaterali del trattamento. Ci auguriamo che questo studio fornisca i primi elementi sull'effetto dell'esercizio fisico sui fattori metabolici nei tumori pediatrici e che incoraggi altri ricercatori a interessarsi ai benefici dell'attività fisica adattata in questa popolazione.

MP: i primi risultati sono in linea con la nostra osservazione clinica: al di là del benessere e dell'evidente contributo psicologico dell'APA, la tolleranza al trattamento sembra migliore dopo l'introduzione precoce dell'attività fisica adattata. Dimostrarlo scientificamente è una vera sfida che stiamo affrontando, attraverso analisi metabolomiche approfondite e analisi del microbiota salivare, parodontale e fecale.

Al di là dell’appello alla generosità pubblica, Eva pour la vie ha lanciato nel 2012 un approccio senza precedenti in Europa – oggi condiviso da numerose associazioni attraverso la Dédération Growing Without Cancer – chiedendo allo Stato di creare un fondo dedicato alla ricerca sui tumori infantili, nonché di migliorare l’assistenza alle famiglie dei bambini malati. Con Crescere Senza Cancro, alla fine del 2018, ha ottenuto il voto per un fondo annuale dedicato di 5 milioni di euro/anno per questa ricerca, e alla fine del 2021, un'aggiunta una tantum di ulteriori 20 milioni di euro in vista promuovere la strutturazione dei team. Attualmente sta mobilitando i parlamentari affinché questo fondo venga aumentato a 25 milioni di euro all'anno per includere la ricerca clinica oncopediatrica pediatrica. Infine, vuole che i necessari posti APA siano finanziati sistematicamente dal Ministero della Salute per tutti i servizi di oncologia pediatrica. Cosa ne pensate di questa mobilitazione?

JT: Rendo omaggio e ringrazio l'impegno costante di Eva nei confronti della vita in generale, della ricerca oncologica pediatrica e dell'APA. La nostra professione è essenziale in un servizio del genere ma ancora fragile o precaria, l'impegno di Eva per la vita e la federazione Growing Without Cancer ci hanno permesso di reclutare un secondo insegnante APA; al di là di ciò penso che l'impegno associativo costituisca una vera risorsa per convincere il Ministero dell'importanza della nostra funzione.

MP: Questa mobilitazione è coraggiosa, essenziale e cruciale. Il finanziamento di queste posizioni non è assolutamente sostenibile in nessuno degli Ospedali Universitari della Francia e numerosi lavori scientifici hanno dimostrato il beneficio dell'APA sulla qualità della vita e sul miglioramento delle condizioni post-trattamento. Il nostro studio mira a fornire ulteriori prove scientifiche di questo beneficio in termini di tolleranza, grazie all’introduzione precoce. Stanno iniziando i lavori per dimostrare i benefici dell’APA sul sistema muscolare, sull’immunità e sulla cognizione dei bambini affetti da cancro. Finanziare queste posizioni a livello istituzionale è una priorità e siamo molto entusiasti di questo sostegno fornito da Eva for Life e dalla federazione Growing Without Cancer.

Eva pour la vie ha contribuito con 10.000 euro alla fine del 2024 per consentire, insieme ad altre associazioni, l'assunzione di un posto APA (attività fisica adattata) all'interno del dipartimento di oncologia pediatrica dell'Ospedale universitario di Tolosa. È stato inoltre previsto un finanziamento di 20.000 euro per il progetto di ricerca “Attività fisica adattata nei bambini trattati per cancro e sensibilità all’insulina (APACIS) – studi ausiliari”

 

Dottor Celio Pouponnot, può presentarsi in poche righe? (il tuo ruolo e la tua attività all'interno dell'Institut Curie)

Sono direttore della ricerca al CNRS e dirigo un gruppo di ricerca composto da 12 a 14 persone, sul sito Orsay dell'Institut Curie che si sviluppa su tre siti: Parigi, Orsay, Saint-Cloud. Le nostre attività di ricerca si concentrano sui tumori cerebrali infantili e sui loro trattamenti, in particolare sulla radioterapia. Una parte importante del nostro lavoro riguarda il medulloblastoma, tumore pediatrico del cervelletto su cui si concentra il progetto finanziato. Il medulloblastoma è prevalentemente pediatrico, diagnosticato ad un'età media intorno ai 7 anni. La sopravvivenza a 5 anni è del 70-80%. Tuttavia, questa statistica maschera la grande eterogeneità di questi tumori, che presentano gruppi a rischio variabile tra cui tumori a basso o ad alto rischio, il tasso di sopravvivenza di questi ultimi è molto più basso.

Lei è all'origine del progetto “Modellazione del medulloblastoma utilizzando organoidi cerebellari umani e analisi dell'effetto degli inquinanti agricoli”. Puoi spiegarci i motivi principali che ti hanno spinto a scrivere questo progetto? Quali sono i suoi obiettivi?

Il progetto sostenuto da Growing up without Cancer e Eva for life è guidato da B Duvillié, ricercatore INSERM del team. È strutturato attorno a due assi, lo sviluppo di un modello per studiare il medulloblastoma ad alto rischio e un secondo in cui utilizziamo questo modello per studiare l’effetto degli inquinanti sulle fasi iniziali del processo tumorale, vale a dire la sua iniziazione.

I modelli di studio sono elementi chiave nella ricerca sul cancro perché consentono di studiare diversi processi. In questo progetto, B. Duvillié sta sviluppando un modello di mini-organo in vitro, in piastre di coltura. Utilizzando cellule umane immature, chiamate cellule staminali pluripotenti indotte, possiamo ottenere una struttura tridimensionale che assomiglia a un mini cervelletto umano. Introducendo geni alterati nel medulloblastoma, siamo in grado di modellare il medulloblastoma ad alto rischio. Anche se presenta i suoi limiti, come ogni modello di studio, consente in particolare di studiare le fasi iniziali della tumorigenesi e gli effetti degli inquinanti su queste fasi iniziali.

Nella prima parte del progetto, cerchiamo di migliorare questo modello aggiungendo cellule che formano vasi sanguigni per avvicinarlo all'organo reale. In futuro aggiungeremo cellule immunitarie per comprendere meglio il loro ruolo nell’insorgenza del tumore, la risposta alle terapie antitumorali o il loro impatto in caso di esposizione a sostanze inquinanti.

Nella seconda parte del progetto, analizzeremo l'impatto di alcuni inquinanti (insetticidi domestici, antifungini agricoli) sulle prime fasi dell'insorgenza del medulloblastoma. Il ruolo degli inquinanti nella comparsa dei tumori infantili costituisce un’importante questione sociale, come abbiamo visto di recente, ma sono state fornite solo risposte scientifiche parziali. Come ricercatori, il nostro ruolo è quello di far avanzare la scienza su questioni di ricerca clinica e fondamentale ma anche, quando possibile, su questi dibattiti sociali. Il nostro lavoro sugli inquinanti rientra in un quadro più ampio. Diversi gruppi di ricerca stanno infatti lavorando su questi temi, in particolare il consorzio PEDIAC nel quale siamo coinvolti e i cui temi riguardano le cause e le origini dei tumori pediatrici. Questo consorzio permette di combinare studi epidemiologici e ricerca sperimentale. Speriamo così di poter contribuire a fornire risposte anche parziali a queste importanti domande sul potenziale coinvolgimento degli inquinanti nei tumori infantili.

Quali sono le prospettive e le tue speranze al termine del tuo progetto di ricerca?

Ci auguriamo di migliorare i modelli per lo studio del medulloblastoma avvicinandoci il più possibile alla patologia e condividerli con la comunità scientifica. Questi modelli dovrebbero permetterci di comprendere meglio questa patologia pediatrica, in particolare le sue cause, e contribuire così a un trattamento migliore. Per quanto riguarda gli inquinanti, speriamo che la nostra ricerca contribuisca a chiarire il loro potenziale impatto sui tumori pediatrici. Il nostro studio sperimentale non fornirà risposte definitive ma potrebbe fornire indicazioni sulla potenzialità degli inquinanti di modificare la cellula d'origine di questi tumori e quindi partecipare all'avvio o all'accelerazione del processo canceroso. Sarà essenziale completare il nostro studio con modelli in vivo più complessi che ci consentano di fornire risposte complementari. Il nostro studio fa parte di un campo multidisciplinare che comprende l’epidemiologia, la tossicologia (…) che, tutti insieme, dovrebbero contribuire a fornire risposte a queste importanti domande sociali.

In generale, i genitori di bambini malati di cancro si interrogano sulle cause di questa malattia, la cui incidenza non diminuisce in Francia come in Europa. Se nel 10% dei casi vengono rilevati fattori genetici, nella netta maggioranza dei casi i medici non ne conoscono le cause. Molti genitori si interrogano sui fattori ambientali e sugli inquinanti, pur provando una certa sensazione di impotenza, perché cosa si può prevenire, a differenza degli adulti, nei bambini che non bevono alcolici, non fumano, che mangiano correttamente e fanno attività fisica? Cosa vuoi dire a questi genitori?

È importante specificare che il 10% dei fattori genetici in questione riguardano predisposizioni ereditarie o mutazioni congenite. Tuttavia, nei tumori pediatrici si identificano frequenti alterazioni genetiche come mutazioni, alterazioni cromosomiche, ecc. Queste cosiddette alterazioni genetiche “somatiche” sono chiaramente coinvolte nel processo tumorale, sono molto frequenti e riscontrabili in quasi tutti i tumori dell’adulto e della pediatria. . La sfida scientifica sta nel comprendere l’origine di queste alterazioni: sono causate da fattori ambientali o compaiono in modo casuale? Studi scientifici hanno dimostrato che queste alterazioni genetiche sono molto più frequenti negli organi sottoposti a forte proliferazione/crescita. Una delle caratteristiche degli organi dei bambini è proprio questa significativa crescita/proliferazione. È quindi probabile che parte di queste alterazioni somatiche siano spiegate da questo fenomeno. Allo stesso tempo, gli studi hanno stabilito, ad esempio, che l’esposizione a radiazioni ionizzanti o la vita vicino a grandi coltivazioni di vino aumentano il rischio di tumori pediatrici. L’ambiente e le esposizioni non dovrebbero quindi essere trascurati e sono necessarie ulteriori ricerche per chiarirne il ruolo e il contributo. Questo è proprio l’obiettivo del nostro progetto.

Al di là dell’appello alla generosità pubblica, Eva pour la vie ha lanciato nel 2012 un approccio senza precedenti in Europa – oggi condiviso da numerose associazioni e professionisti attraverso la federazione Growing Without Cancer – volto a ottenere dallo Stato un fondo dedicato alla ricerca sui tumori infantili, come nonché una migliore assistenza alle famiglie dei bambini malati o deceduti. Con Crescere Senza Cancro, ha ottenuto a fine 2018 dal Ministero della Ricerca un fondo annuo di 5M€/anno dedicato alla ricerca fondamentale sui tumori infantili e a fine 2021 un contributo una tantum di 20M€ al fine di promuovere la strutturazione di équipe di ricerca sul cancro pediatrico. È anche strettamente legato a numerosi progressi sociali per le famiglie interessate. Attualmente sta mobilitando i parlamentari affinché il fondo di ricerca venga aumentato a 20-25 milioni di euro/anno per includere la ricerca clinica oncopediatrica. Vuole che la mobilitazione delle autorità pubbliche sia sostenibile, stabile e focalizzata, allo stesso tempo, sulla ricerca, la cura, la prevenzione e il sostegno sociale che soddisfa i bisogni. Cosa ne pensi di questo approccio?

Negli ultimi anni il sostegno pubblico alla ricerca sul cancro pediatrico si è rafforzato grazie alla mobilitazione delle associazioni. I fondi ottenuti hanno permesso di mobilitare nuovi gruppi di ricerca su questi temi. La ricerca sta diventando sempre più costosa. Questi fondi sono quindi fondamentali per sviluppare una ricerca sul cancro pediatrico ambiziosa e di alta qualità al fine di comprendere le cause e la biologia dei tumori pediatrici, ma anche l’impatto dell’esposizione agli inquinanti, i meccanismi di resistenza ai trattamenti e la loro tossicità, ecc. e la combinazione di approcci (clinici, epidemiologici, tossicologici, fondamentali) è necessaria per progredire nella comprensione di queste patologie. È quindi fondamentale che queste iniziative continuino e vengano ascoltate perché i fondi che hanno permesso di sbloccare rappresentano un aiuto essenziale per il progresso della ricerca in oncologia pediatrica.