Testimonianza della dott.ssa Marie Castets

"Quasi 500 bambini in Francia e 80.000 in tutto il mondo muoiono ogni anno di cancro. 50 anni fa, meno del 25% era guarito. La situazione è notevolmente migliorata con l'avvento della chemioterapia, inizialmente sviluppata. Per gli adulti ma ha beneficiato i bambini. È ha stimato che 3 bambini su 4 stanno attualmente guarendo. Tuttavia un bambino su 4 non si riprenderà e questa situazione non è migliorata molto dall'inizio degli anni 2000. I trattamenti attuali rimangono aggressivi e sono causa di sequele più o meno invalidanti in un gran numero di bambini .

Il compito di un oncologo pediatrico è fornire assistenza preservando il più possibile la qualità della vita. È quindi urgente comprendere le specificità dei tumori dell'infanzia e dell'adolescenza e identificare le loro cause molecolari al fine di immaginare nuove cure, più efficaci e meno aggressive per gli organismi in via di sviluppo.

Il nostro attuale progetto di ricerca rientra in questa prospettiva e mira a comprendere i meccanismi alla base della resistenza alla morte delle cellule tumorali. Infatti, quando una cellula diventa anormale, si localizza al di fuori del suo tessuto o è in eccesso, viene normalmente eliminata dall'attivazione di segnali che portano alla sua stessa morte. La capacità di resistere all'insorgenza di questo suicidio è una delle caratteristiche acquisite dalle cellule tumorali. Inoltre, il blocco di questi programmi di morte cellulare è implicato nella resistenza al trattamento.

Al fine di migliorare la gestione medica dei tumori nei bambini, il nostro progetto mira a identificare le anomalie all'origine di questi meccanismi di resistenza alla morte cellulare e a sviluppare nuovi composti che potrebbero essere utilizzati come farmaci per ripristinarla.

La nostra strategia si basa su 2 assi principali:
1) realizzazione di studi cosiddetti su larga scala per stabilire una mappatura dei punti di blocco nella morte cellulare, in particolare in risposta ai trattamenti;
2) la caratterizzazione del ruolo delle anomalie individuate nella trasformazione di cellule normali in cellule tumorali e la loro definizione come nuovi bersagli terapeutici, grazie ad analisi su diversi modelli cellulari, in particolare tridimensionali.

Grazie al supporto di Eva pour la Vie e di altre associazioni, stiamo attualmente sviluppando queste linee di ricerca su rabdomiosarcomi, osteosarcomi e neuroblastomi. La mappatura dinamica ed esaustiva delle vie di morte cellulare è in corso per questi 3 tumori. Due geni candidati sono allo studio nel rabdomiosarcoma, al fine di definire se costituiscano effettivamente leve molecolari attivabili per ripristinare la morte cellulare in questi tumori, e quindi immaginare nuove strade terapeutiche ".

Da questi primi risultati e in seguito all'arrivo di tre ricercatori nel team, sono emersi nuovi progetti che vengono realizzati in collaborazione con bioinformatici, chimici e clinici francesi e stranieri. Uno di questi progetti mira (i) a studiare il ruolo di una proteina, che modifica il DNA delle cellule e partecipa alla formazione dei tumori più gravi, e (ii) a testare l'efficacia di diversi inibitori di questa proteina, sapendo che alcuni di questi inibitori sono già utilizzati clinicamente nel trattamento dei tumori degli adulti. Un secondo progetto mira a studiare i meccanismi di produzione di energia da parte delle cellule di epatoblastoma, per trovare il loro punto debole e quindi per bloccare questa fonte di energia al fine di prevenire lo sviluppo di cellule tumorali. Tutto questo lavoro mira a studiare il contenuto molecolare degli epatoblastomi più pericolosi al fine di trovare soluzioni terapeutiche innovative per trattare efficacemente i bambini con questi tumori.

In un primo progetto, con il supporto dell'associazione Eva pour la vie, il team ha cercato di bloccare l'azione della beta-catenina utilizzando microRNA, piccoli RNA che agiscono come interruttori biologici e formano una nuova famiglia di molecole terapeutiche. Tra i 1.712 microRNA testati, ne ha selezionati quattro (let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p e miR-885-5p) che riducono fortemente il livello della proteina beta-catenina e ne inibiscono l'azione oncogenica nella cellule di epatoblastoma. Il microRNA miR-624-5p è il più efficiente dei quattro e blocca la formazione di epatoblastoma nell'embrione di pollo. Questi risultati, che sono diventati la copertina della rivista scientifica Hepatology Communications , dimostrano l'interesse di questo modello di tumore per testare nuove molecole terapeutiche in laboratorio.

In un secondo lavoro, il team ha studiato il contenuto molecolare di 25 tumori dell'epatoblastoma mediante sequenziamento dell'RNA. La bioinformatica e le analisi microscopiche dei tessuti tumorali hanno mostrato l'interesse dei quattro geni HSD17B6, ITGA6, TOP2A e VIM nel classificare gli epatoblastomi in tre diversi gruppi. Nel gruppo più aggressivo denominato “C2A”, abbiamo dimostrato che la via molecolare dell '“anemia di Fanconi” gioca un ruolo oncogenico molto importante e consente alle cellule tumorali di resistere alla chemioterapia. Utilizzando un inibitore di questo percorso, siamo stati in grado di fermare la crescita delle cellule di epatoblastoma C2A, distruggerle e inibire lo sviluppo di epatoblastoma nei topi. Questi risultati mostrano che questo trattamento, già utilizzato nel trattamento di alcune leucemie negli adulti e nei bambini, potrebbe essere utilizzato per trattare i bambini con epatoblastoma aggressivo di tipo C2A. Tutti questi risultati sono riassunti nella rivista scientifica Hepatology .

In un terzo lavoro pubblicato sulla rivista Oncotarget , descriviamo più in dettaglio l'interesse del modello di epatoblastoma implementato nell'embrione di pollo e la sua utilità per testare molecole terapeutiche. I nostri risultati mostrano che nei polli, le cellule dell'epatoblastoma Huh6 formano tumori abbastanza simili a quelli che si sviluppano nei pazienti. Questo modello è quindi molto utile per i ricercatori perché riproduce in modo identico le fasi di formazione di un epatoblastoma e consente di studiare facilmente questo tumore in laboratorio. Il team ha anche analizzato mediante sequenziamento dell'RNA il contenuto molecolare di questi tumori durante la loro formazione nei polli e ha identificato diversi geni che potrebbero svolgere un importante ruolo oncogenico. Abbiamo quindi in programma di studiarli. In conclusione, questo nuovo modello ci permetterà di testare diversi tipi di molecole antitumorali e di capire meglio come si sviluppa un epatoblastoma, con la chiave per nuove possibilità di trattamento.
Leggi l'intervista su CARENEWS (settembre 2018)

Aggiornamento di dicembre 2020 - Nuova ricerca sui DIPG (tumori del tronco cerebrale)
Grazie al supporto di Eva Pour la Vie, Pour Emma, Scott & Co e Grandir Sans Cancer, un nuovo progetto partirà a gennaio 2021 all'interno del team INSERM-MIRCADE a Bordeaux. L'obiettivo di questo progetto è identificare nuovi farmaci in grado di uccidere le cellule DIPG da un catalogo di oltre 900 molecole. Al fine di accelerare il trasferimento di questi risultati ai pazienti e facilitare l'apertura di nuove sperimentazioni cliniche, le molecole antitumorali testate saranno o già disponibili in ospedale (farmaci con autorizzazione all'immissione in commercio), oppure in corso di valutazione (sperimentazioni cliniche) nel trattamento del cancro negli adulti o nei bambini. Dopo aver selezionato le molecole più promettenti, il team studierà la capacità dei farmaci più efficaci di uccidere le cellule DIPG utilizzando due modelli di tumore DIPG negli embrioni di pollo e nei topi (modelli messi in atto nel team dal dottor Martin Hagedorn). Il secondo obiettivo di questo lavoro è studiare l'effetto delle molecole più efficienti sul comportamento delle cellule DIPG utilizzando approcci di imaging al microscopio cellulare, molecolare e ad alta risoluzione. Sapere oggi come agiscono queste molecole, infatti, è preparare lo sviluppo dei farmaci di domani. Scegliendo di testare questi farmaci antitumorali, speriamo di trovare nuove soluzioni terapeutiche per curare i bambini con tumori del tronco cerebrale.

Questo progetto completamente nuovo si avvale delle capacità e del know-how del team MIRCADE nello studio GITC (vedi recente pubblicazione sulla rivista Neuro-Oncology ) e nella ricerca dei composti più efficaci tra una libreria di diverse centinaia di candidati (vedi la pubblicazione del 2017 sul cancro al fegato infantile ). Questo lavoro sarà svolto da Guillaume Herrault, studente Master 2 presso l'Università di Poitiers, e Farah Rahal, dottorando nel team, sotto la supervisione congiunta dei dottori Christophe Grosset e Martin Hagedorn.

 

L'osteosarcoma (OS) è il tumore osseo maligno più comune nei bambini e negli adolescenti con 150 nuovi casi all'anno. Grazie al progresso della chemioterapia unito all'ottimizzazione delle tecniche chirurgiche, il tasso di guarigione raggiunge il 60-70% per i pazienti con osteosarcoma non metastatico.

Purtroppo questi tumori hanno una fortissima propensione a metastatizzare, soprattutto nei polmoni. Durante la diagnosi dell'osso, le metastasi polmonari sono già presenti in oltre il 20% dei pazienti. Le metastasi indicano la gravità della malattia. Infatti, i pazienti con osso metastatico o recidivante rispondono scarsamente ai trattamenti attuali e il tasso di guarigione in questi pazienti è rimasto molto basso e invariato per 30 anni. È quindi essenziale ed essenziale sviluppare trattamenti efficaci per tutte queste situazioni di impasse terapeutico e anche migliorare la qualità della vita di questi giovani pazienti durante e dopo i trattamenti.

Riconoscere ed eliminare le cellule tumorali rappresentano funzioni fisiologiche del sistema immunitario che vengono svolte da cellule specializzate dell'organismo, i leucociti ed in particolare la popolazione dei linfociti T. Lo stato di attivazione dei linfociti T è permanentemente dipendente dagli equilibri tra segnali attivanti e inibitori chiamati checkpoint immunitari (attivatori o inibitori). Questi checkpoint immunitari, che funzionano come blocchi di sicurezza, sono essenziali sia per ottimizzare l'attivazione dei linfociti T (checkpoint attivatori) sia per prevenire il rischio di fuga del sistema immunitario (checkpoint inibitori). Le cellule cancerose hanno sviluppato molteplici strategie per sfuggire al sistema immunitario e in particolare per deregolamentare i checkpoint immunitari inibitori al fine di prevenire la distruzione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. L'industria farmaceutica ha commercializzato anticorpi e / o piccole molecole chimiche in grado di modulare alcuni di questi checkpoint immunitari e di fatto consentire di ottimizzare la risposta del sistema immunitario diretto contro il tumore.

Recenti lavori in immuno-oncologia hanno segnato un importante punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di difesa dei tumori contro il sistema immunitario e hanno evidenziato i checkpoint immunitari come potenziali nuovi bersagli terapeutici per l'antitumore. I trattamenti che utilizzano questa strategia nei pazienti con melanoma metastatico hanno dato risultati straordinari in termini di cura e danno nuove speranze per altri tumori. Oggi, in molti tumori vengono somministrate terapie mirate ai checkpoint immunitari e sono in fase di sperimentazione clinica per l'osteosarcoma. I primi risultati attualmente non ci consentono di offrire un trattamento efficace, in particolare per gli osteosarcomi più aggressivi. È quindi necessario proseguire la ricerca di ricerca volta a comprendere meglio le interazioni tra cellule cancerose e cellule immunitarie coinvolte nella progressione degli osteosarcomi.

In questo contesto si inserisce il progetto finanziato da Eva Pour la vie (2017-2018, € 30.000). Il suo obiettivo era valutare, in un modello preclinico di metastasi polmonari da osteosarcoma, gli effetti di trattamenti combinando due strategie immunoterapiche complementari, una volta a promuovere il reclutamento selettivo di leucociti nel tumore, l'altra volta a neutralizzare 4 checkpoint immunitari inibitori ovvero CTLA4, PD1, PDL1 e TIM3. Questo progetto consisteva nel testare diverse combinazioni di trattamenti con anticorpi che bloccano i checkpoint inibitori (anti-checkpoint Ab) in presenza di fractalkine (FKN) consentendo il reclutamento dei linfociti nel tumore.

Inizialmente, il lavoro svolto grazie al primo finanziamento per Eva pour la vie ha mostrato che il trattamento dei topi con il solo FKN ha rallentato la progressione delle metastasi polmonari dall'osteosarcoma dal 40 al 60%, ma nel tempo gli animali alla fine sono sfuggiti al trattamento con FKN. Tuttavia, anche se i topi metastatizzavano in presenza di FKN, i topi erano oggettivamente in forma migliore rispetto ai topi non trattati.

Per quanto riguarda i trattamenti con Ab bloccanti ai checkpoint PD1, PDL1, CTLA4 o TIM-3, gli effetti sono stati da un lato modesti (nella migliore delle ipotesi una riduzione dal 5 al 30% nella progressione delle metastasi) e dall'altro sempre inferiori a quelli ottenuti con il solo FKN. Inoltre, non abbiamo osservato alcun effetto cumulativo dei trattamenti che combinano anti-checkpoint Ab e FKN. L'analisi trascrittomica dei tumori ottenuta nelle diverse situazioni di trattamento (FKN + un inibitorio anti checkpoint Ab) ci ha indicato che l'FKN aveva effettivamente consentito il reclutamento di linfociti nei tumori ma, inoltre, mentre alcuni ostacoli erano stati rimossi. i posti di blocco anti Ac, altri erano ancora attivi. In secondo luogo, abbiamo associato il trattamento con FKN con diversi anticorpi anti-checkpoint inibitori. I risultati sono deludenti poiché in tutte le combinazioni testate non ci sono stati effetti più significativi in termini di riduzione del tumore rispetto al solo FKN. Contro ogni aspettativa, l'analisi trascrittomica ci ha tuttavia rivelato che in alcune combinazioni i 4 checkpoint inibitori testati sono stati neutralizzati.

Gli anticorpi diretti contro CTLA4, PD1, PDL1 e TIM3 hanno rappresentato la prima “ondata” di commercializzazione dei trattamenti anti-checkpoint immunitari. Oggi sono disponibili in commercio trattamenti con anticorpi mirati ad altri checkpoint immunitari inibitori, in particolare GAL9, LAG3 e Vista, e rappresentano infatti nuove speranze terapeutiche per l'osteosarcoma. Inoltre, tutti i nostri risultati ci hanno portato a credere che i linfociti reclutati nel tumore grazie all'FKN potessero, forse e anche, presentare un difetto di attivazione, limitandoli nella loro capacità di distruggere le cellule cancerose nel tempo. Questo ci ha quindi portato a riconsiderare le combinazioni di immunoterapia che potevano essere previste ed in particolare a testare combinazioni di trattamenti che associassero FKN con anticorpi bloccanti dei checkpoint immunitari inibitori e / o con anticorpi stimolanti dei checkpoint immunitari attivatori. Questo studio è in corso ed è interamente realizzato grazie al secondo sostegno finanziario fornito da "Eva pour la Vie" (2019-2020, € 20.000)

L'obiettivo finale del nostro progetto è ovviamente quello di offrire il più rapidamente possibile, ai pazienti con osso metastatico, il trattamento più efficace possibile e con il minor numero di effetti collaterali.

Innanzitutto, il team ha sviluppato un nuovo modello tumorale di DIPG nell'embrione di pollo che consente di testare diversi farmaci antitumorali sulla crescita delle cellule tumorali e di ottenere il risultato in pochi giorni. Consente inoltre di valutare il ruolo oncogenico di alcuni geni in questi tumori, compreso un gene molto promettente scoperto dal team.

Uno dei farmaci promettenti nel trattamento dei tumori del tronco cerebrale, Panobinostat è stato testato in studi clinici per valutarne l'efficacia nei pazienti. Il laboratorio del Dr. Hagedorn ha identificato due proteine la cui espressione aumenta notevolmente quando le cellule DIPG vengono trattate con Panobinostat. Una di queste due proteine gioca un ruolo importante nella proliferazione delle cellule DIPG e nella loro capacità di invadere il tessuto cerebrale normale. È quindi probabile che le cellule DIPG producano queste due proteine per sfuggire all'azione dannosa di panobinostat. Una pubblicazione importante è stata scritta dal team e pubblicata dalla rivista di riferimento mondiale " Neuro-oncology ".

Inoltre, il progetto guidato da Farah Rahal sotto la guida del dottor Martin Hagedorn mira a migliorare il trattamento dei bambini con tumori del tronco cerebrale. Questi tumori, resistenti agli attuali regimi chemioterapici, presentano generalmente anomalie genomiche chiamate "cambiamenti epigenetici". La presenza di queste anomalie rende le cellule tumorali del tronco cerebrale potenzialmente sensibili a determinati farmaci in grado di prendere di mira queste alterazioni epigenetiche. Uno di questi farmaci prende di mira la proteina EZH2 che è fortemente prodotta dalle cellule di glioma del tronco cerebrale. Il laboratorio ha dimostrato che il blocco della proteina EZH2 da parte di questo farmaco porta ad una diminuzione della proliferazione e migrazione delle cellule tumorali e porta alla loro eliminazione finale.

Il team sta testando un nuovo approccio chemioterapico che consiste nel "racchiudere" la molecola attiva anti-EZH2 in un involucro chimico che verrà poi trasportato in forma inerte dal flusso sanguigno al tumore dove sarà specificamente rilasciato ed eliminerà le cellule. senza intaccare i normali tessuti che rivestono i vasi sanguigni, al fine di limitarne la tossicità e aumentarne l'efficacia.

"Desideriamo ringraziare la Eva Association for Life, la Groupama Health Foundation, le altre associazioni di genitori e tutti i donatori per aver realizzato questo progetto. Ci auguriamo che i risultati del nostro lavoro andranno a beneficio dei bambini con questo cancro".

Pubblicazione (novembre 2019)
L'inibizione di HDAC induce l'espressione di proteine di scaffolding critiche per la progressione del tumore nel glioma pediatrico: focus su EBP50 e IRSp53
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31711240
https://doi.org/10.1093/neuonc/noz215

Perché hai scelto di concentrare la tua ricerca sul cancro infantile?

Questa è una domanda enorme a cui ho avuto modo di riflettere molto negli ultimi anni perché mi viene in mente spesso. Tendo a pensare che siano state le circostanze della vita a portarmi alla ricerca in oncologia pediatrica, ed è la passione che mi impedisce di fare qualsiasi altra cosa nella mia vita adesso. Quando avevo 12 anni, ho sofferto di una paralisi facciale piuttosto grave e ho dovuto essere ricoverata in un reparto di oncologia pediatrica perché c'era il sospetto di un tumore al cervello. Guardando indietro negli anni, penso che questa esperienza abbia lasciato un segno profondo in me e quando ho lasciato l'ospedale, sano e salvo, probabilmente ho avuto una forma di "sindrome del sopravvissuto" che mi ha spinto, inconsciamente, verso questo percorso professionale. Inoltre, avevo alcune strutture per l'apprendimento e mi piaceva molto studiare. È quindi naturale che mi sono diretto verso lunghi studi. E infine, quando ero uno studente del Master 2, ho avuto la possibilità di essere supervisionato da 2 giovani ricercatori eccezionali, il dottor Manon Carré e il dottor Nicolas André, che mi hanno trasmesso entrambi la loro passione per l'oncologia pediatrica.

Puoi parlarci del team che lavora con te?

Il gruppo di ricerca a cui appartengo (Biologia strutturale e Chimica-Biologia integrata) all'interno del Centro di ricerca sul cancro di Marsiglia si propone di identificare nuovi bersagli terapeutici concentrandosi sulle interazioni proteina-proteina. All'interno di questo team, guido un piccolo gruppo che si concentra sul riposizionamento dei farmaci. Questo gruppo è composto da uno studente di tesi, stagista di farmacia Jérémy Ariey-Bonnet, che lavora principalmente sul glioblastoma (un tumore cerebrale incurabile) e uno studente Master 2, Rébecca Aim, il cui progetto di ricerca è incentrato sulla leucemia mieloide acuta. Il mio obiettivo a breve termine è reclutare personale (studenti, ingegneri e post-doc) per poter sviluppare ulteriormente i miei progetti di ricerca in oncologia pediatrica. Inoltre, lavoro a stretto contatto con le équipe infermieristiche del dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'Hôpital de la Timone, ed in particolare il Prof.Nicolas André, con il quale progetto la maggior parte dei miei progetti di ricerca al fine di facilitare il trasferimento al clinica e quindi garantire l'applicazione nel mondo reale della nostra ricerca di laboratorio.

In concreto, a cosa servono i soldi affidati dall'associazione Eva pour la vie? È un aiuto importante per te, per il tuo progetto?

Il sostegno finanziario che ricevo dall'associazione Eva pour la vie è assolutamente vitale per la mia attività di ricerca. È molto semplice. Senza questo supporto, i miei progetti di ricerca sul cancro infantile sarebbero semplicemente in attesa di mancanza di fondi (nonostante più di 10 richieste di finanziamento presentate ogni anno). I soldi che mi sono stati affidati mi permetteranno di pagare i materiali di consumo necessari per svolgere gli esperimenti essenziali per trasferire i nostri risultati alla clinica. Abbiamo infatti individuato diversi farmaci, utilizzati nelle cliniche per applicazioni svariate come l'ipertensione arteriosa, infezioni parassitarie o alcuni disturbi psichiatrici, che sono stati in grado di aumentare l'efficacia dei trattamenti standard contro alcune forme di cancro della prostata infantile. Dobbiamo ora convalidare questi risultati per poter avviare sperimentazioni cliniche. È in questa fase cruciale che arriva il supporto a vita di Eva.

L'associazione EPLV è su iniziativa di un processo volto ad ottenere dallo Stato una legge che garantisca un fondo dedicato alla ricerca sui tumori e sulle malattie incurabili del bambino, nonché un miglioramento degli aiuti alle famiglie. È anche co-fondatrice della Federation Grandir sans Cancer, all'origine di un manifesto che hai co-firmato. Cosa ne pensate di queste iniziative?

Sostengo pienamente gli sforzi di EPLV e della Federazione Grandir sans Cancer perché credo che siano assolutamente essenziali. È molto triste dirlo, ma il fatto è che uno dei principali motori della ricerca medica rimane la prospettiva di profitti finanziari per l'industria farmaceutica e le società biotecnologiche. Non molte persone lo sanno, ma le società private finanziano la stragrande maggioranza degli studi clinici in tutto il mondo. Quando si lavora su farmaci non più brevettati, per applicazioni in oncologia pediatrica (e quindi un mercato economico potenziale molto piccolo rispetto ai tumori dell'adulto come i tumori al seno, alla prostata o ai polmoni), diventa estremamente complicato ottenere finanziamenti. E la creazione di studi clinici diventa una sfida ancora più grande. È quindi compito dello Stato sostituire le imprese private e garantire finanziamenti mirati per la ricerca che può avere un impatto sulla salute pubblica, ma che ha poche prospettive di benefici economici immediati.


Novembre 2019
Il supporto fornito dall'associazione Eva pour la vie ha consentito al team di Eddy Pasquier di intraprendere 2 approcci complementari per identificare i bersagli molecolari di due classi di farmaci con promettenti proprietà antitumorali: beta-bloccanti e antielmintici della classe dei benzimidazoli. Il primo approccio, denominato in silico, si basa sull'utilizzo di un algoritmo predittivo mentre il secondo si basa sull'utilizzo della click chemistry. Le loro analisi di spettrometria di massa hanno permesso di identificare diversi nuovi bersagli terapeutici nei gliomi e nel neuroblastoma. I risultati aprono importanti prospettive non solo per la caratterizzazione dei meccanismi d'azione anticancro dei farmaci in generale, ma anche per la comprensione della biologia dei tumori del sistema nervoso centrale e periferico.
Clicca qui per il rapporto dettagliato .


Novembre 2020: un nuovo studio nella lotta al glioblastoma

Una nuova pubblicazione sul ruolo del mebendazolo e dell'antielmintico MAPK14 (p38alpha) nella lotta contro il glioblastoma è stata appena pubblicata sulla rivista scientifica Molecular Oncology: https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878- 0261.12810

Il team di Eddy Pasquier ha deciso di esplorare il meccanismo d'azione di questo farmaco, attualmente riutilizzato per il trattamento dei tumori cerebrali (3 studi clinici in corso) utilizzando un algoritmo per prevedere nuovi bersagli molecolari per questo farmaco.
L'algoritmo funziona prima cercando composti con strutture e caratteristiche chimiche simili (tra 607.659 molecole), quindi interrogando ChEMBL (o ChEMBLdb, un database chimico organizzato manualmente di molecole bioattive con proprietà simili a farmaci) per elencare tutti i bersagli molecolari noti. Ciò ha generato un elenco di 21 presunti bersagli molecolari per il mebendazolo, quattro dei quali avevano precedentemente dimostrato di essere modulati da farmaci della stessa classe farmacologica. Di questi bersagli, 12 erano significativamente sovraregolati nel glioblastoma rispetto al tessuto cerebrale normale, comprese 4 chinasi principali: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 e MAPK14 / p38alpha.
Poiché l'attività chinasica di KDR aveva già dimostrato di essere inibita dal mebendazolo, il team del Dr. Eddy Pasquier ha concentrato i propri esperimenti sulle altre 3 chinasi (MAPK1, ABL1 e MAPK14).
Le analisi hanno rivelato che il mebendazolo potrebbe inibire tutte e 3 le chinasi, con una potenza particolarmente elevata contro MAPK14. Il team ha quindi utilizzato un pannello di test biofisici e biochimici per caratterizzare l'interazione del mebendazolo con MAPK14. Il test di spostamento termico (TSA), la calorimetria di titolazione isotermica (ITC) e la fluorimetria a scansione differenziale su nanoscala (nanoDSF) hanno confermato che il mebendazolo può interagire direttamente con MAPK14.
La modellizzazione molecolare ha predetto come il mebendazolo interagisce con il sito catalitico di MAPK14 per inibire la sua attività chinasica e il test nanoBRET è stato utilizzato per la convalida ortogonale nelle cellule di glioblastoma viventi. Infine, l'interferenza dell'RNA è stata utilizzata per fermare l'espressione di MAPK14 nelle cellule di glioblastoma e ha rivelato che questa chinasi è coinvolta nella crescita degli sferoidi tumorali e nella risposta al trattamento con mebendazolo.
Questo studio suggerisce che il targeting MAPK14 con mebendazolo o altri inibitori farmacologici rappresenta una strategia promettente per migliorare l'efficacia della chemioterapia nel cancro, compresa l'efficacia della temozolomide contro il glioblastoma. Questo progetto è stato sostenuto finanziariamente dall'associazione Eva pour la vie e dalla Fondazione A * MIDEX.

I risultati sono allarmanti. Il 100% dei luoghi in cui le persone vivono, frequentate da bambini, donne incinte, ecc. Lo sono
contaminati, da 11 a 21 diversi pesticidi. In ciascuna delle case e in aula sono state rilevate molecole classificate come cancerogene, tossiche per la riproduzione e / o che alterano il sistema endocrino. In oltre il 70% dei campioni troviamo vietati i pesticidi, alcuni per più di 10 anni, come DIURON, in quantità fino a 60 volte superiori al limite di quantificazione.

Le associazioni si aspettano misure efficaci dalle comunità e dallo Stato, come il divieto della diffusione di prodotti non biologici vicino alle case, con un adeguato supporto per agricoltori e viticoltori, in modo che la sicurezza dei bambini e delle donne incinte e degli abitanti sia migliorata, accelerando al contempo l'economia sviluppo di questo prestigioso settore.

• Scarica il rapporto HAPPI , sulla presenza di pesticidi nelle scuole e nei luoghi in cui vivono i bambini .
• Consultare il disegno di legge proposto da Loïc Prudhomme , membro del Parlamento per la Gironda , volto a proteggere la popolazione dai pesticidi istituendo una zona cuscinetto .

- Finanziamento della ricerca
La creazione di un fondo pubblico di ricerca dedicato ai tumori infantili, leucemie e malattie incurabili, garantito dalla legge. Un fondo AGGIUNTIVO da 15 a 20 milioni di euro / anno, destinato alla ricerca sul cancro infantile, oltre a un importo equivalente su altre malattie rare incurabili dell'infanzia, consentirebbe di finanziare progetti sui cui bisogni sono critici. Primo passo avanti: nel 2018 il governo francese (Ministero dell'Università e della Ricerca) ha stanziato 5 milioni di euro all'anno per questa ricerca.

- Aiuto per famiglie di bambini malati
Vogliamo l'approvazione di una legge che stabilisca lo status di "genitore protetto" per i genitori al cui figlio viene diagnosticata una grave malattia. Obiettivi: fornire protezioni specifiche in termini di occupazione, alloggio (affitto, credito) e amministrazione fiscale. Riteniamo inoltre che gli importi degli aiuti concessi alle famiglie di bambini malati dovrebbero essere maggiori, e basati sulla durata effettiva della malattia del bambino.
Nel 2021 abbiamo ottenuto il raddoppio della durata dell'AJPP (indennità giornaliera di presenza dei genitori), aumentata da 310 giorni a 620 giorni. Una missione ha anche dimostrato la necessità di fornire assistenza alle famiglie di bambini ammalati in modo più semplice e rapido.

- Aiuto per famiglie di bambini deceduti
Abbiamo chiesto l'istituzione di una prestazione automatica in caso di morte, per ogni figlio minorenne deceduto, di importo equivalente alla prestazione in caso di morte già versata dal CPAM per gli adulti, ovvero 3.415 euro, oltre a varie misure di protezione per le famiglie. . Nel 2020 è stata approvata all'unanimità una legge volta a sostenere meglio queste famiglie, accogliendo molte delle nostre richieste: indennità in caso di morte, mantenimento dell'assistenza sociale, protezione dal licenziamento, sostegno psicologico

- Condizioni di accoglienza per i bambini ricoverati
Istituire regolari audit indipendenti nei reparti pediatrici, in particolare di oncologia pediatrica, con la collaborazione di associazioni e famiglie di pazienti (questionari sistematici effettivamente utilizzati). Questi audit consentirebbero sia di aiutare le équipe infermieristiche sia di migliorare le condizioni di accoglienza (mediche, alimentari, ecc.) E di trattamento dei bambini.

- Gift of life policy (midollo osseo, piastrine, ecc.)
Il Ministero della ricerca e dell'istruzione superiore potrebbe partecipare al miglioramento della politica di informazione e incentivo alla donazione di sangue, piastrine e midollo osseo , includendo questi concetti nell'apprendimento scolastico, dalla scuola primaria alla scuola superiore o persino nell'istruzione superiore. Ore di lezioni relative alla salute potrebbero essere fornite da insegnanti, associazioni specializzate e operatori sanitari. Azioni simili possono essere previste all'interno di aziende francesi, con strutture adattate ai volontari.

I risultati sono più o meno gli stessi per altri tipi di malattie infantili incurabili. Infine, i genitori incontrano spesso gravi difficoltà sociali, che possono essere facilmente risolte.

Per questo chiediamo lo studio di una proposta di legge che affronti i seguenti temi:

- Istituire un finanziamento pubblico per la ricerca dedicato a tumori pediatrici e leucemie , per un importo di 20 milioni di euro, garantito dalla legge. Un importo equivalente sarebbe assegnato anche ad altre malattie infantili incurabili. Sono stati identificati diversi metodi di finanziamento possibili.

- Facilitare l'individuazione dei trattamenti , in particolare nel caso di patologie dove non esiste terapia curativa. Deve essere facilitata la collaborazione con colleghi internazionali il cui approccio medico potrebbe portare risultati.

- Migliorare la qualità dell'accoglienza e del trattamento dei bambini negli ospedali . L'istituzione di regolari verifiche indipendenti nei reparti pediatrici, con la collaborazione delle associazioni e soprattutto, delle famiglie dei pazienti consentirebbe di fornire assistenza al personale e ai pazienti, e di prevenire possibili abusi.

- Riformare l'indennità giornaliera di presenza dei genitori per i genitori di figli gravemente ammalati , al fine di aumentarla al livello del salario minimo o all'80% dello stipendio. Inoltre, chiediamo l'estensione del beneficio in caso di morte per gli under 18 (questa misura esiste già per i beneficiari dei dipendenti deceduti, disoccupati ecc ..., fino a € 3.400 a carico del CPAM)

Famiglia di Yanelle, 5 anni
Quando è stata annunciata la diagnosi di nostra figlia, e non potendo accettare che una malattia così terribile potesse colpire una bambina di 5 anni, mi sono rivolto a Internet, sperando di trovare conforto, e mi sono imbattuto nel sito di Eva pour la vie. La loro storia mi ha toccato così tanto ... ho provato esattamente lo stesso dolore. Ho quindi deciso di scrivere loro. Stéphane, che accolgo particolarmente, mi ha risposto rapidamente e mi ha indirizzato ai migliori specialisti per avere un'altra opinione. Allo stesso tempo, Eva pour la vie mi ha fornito assistenza finanziaria per sostenere il trattamento di Y. (Rapamune, 2mg). In piena reclusione, l'associazione ci ha permesso di beneficiare di un alloggio gratuito nei pressi dell'ospedale dove era assistita nostra figlia, perché le case dei genitori erano chiuse. Quello che ha fatto Eva pour la vie è semplicemente enorme perché grazie a loro, altri bambini e pazienti con altre patologie hanno potuto essere ospitati durante questo difficile periodo di covid19 e continuare così le loro cure. Un grande grazie a questa associazione di grandi valori che fa molto per aiutare la ricerca sul cancro pediatrico e che aiuta anche ad ammorbidire, aiutare e sostenere tutte le famiglie in difficoltà.

Famiglia di Mathys, 8 anni
In seguito all'annuncio della malattia del nostro piccolo guerriero (neuroblastoma) abbiamo dovuto smettere di lavorare per garantire i ricoveri e tutto ciò che ne consegue. Di conseguenza, nel tempo sono sorti problemi finanziari e non siamo più stati in grado di far fronte alle fatture (FES, tasse, ecc.). Fu allora che ci appellammo all'associazione Eva pour la Vie, mentre la nostra banca non ci stava supportando in questo calvario. Grazie all'associazione abbiamo potuto saldare le bollette, aggiornare il nostro conto e negoziare insieme alla banca, che ha poi accettato di rimborsare ogni mese parte delle commissioni che ci venivano addebitate. Grazie a Eva pour la vie la nostra vita è cambiata molto. Possiamo dedicarci al nostro guerriero e i problemi finanziari sono alle spalle.

Famiglia di Laura, 14 anni
Laura si è ammalata tre anni e mezzo fa e ha avuto una ricaduta di leucemia nel marzo 2020. È stata curata in diversi ospedali e ha subito un trapianto. È ancora ricoverata in ospedale. L'associazione ci ha aiutato molto. Per fortuna esiste, è essenziale. Abbiamo ricevuto consigli saggi e pertinenti, notevole assistenza finanziaria, contatti con altre organizzazioni […]. L'associazione ci dà anche un supporto morale, e sappiamo di poter contare su di esso in caso di problemi o domande varie. L'associazione ci ha trovato alloggio nei pressi dell'ospedale, a seguito dei problemi riscontrati con la casa dei genitori (organizzazione che normalmente deve ospitare i genitori dei bambini malati).

 

• Novembre 2018: 5 milioni di euro all'anno destinati alla ricerca di base in oncologia pediatrica.
  L'utilizzo di tale stanziamento, complementare al finanziamento generale esistente, viene deciso di concerto con i rappresentanti delle associazioni. Il National Cancer Institute è incaricato di coordinare il piano d'azione. Questa decisione è stata presa dopo diversi emendamenti (Jean-Christophe Lagarde, Benoit Simian, Eric Woerth, ecc.) discussi nell'emiciclo su nostra iniziativa. I deputati Amélie de Montchalin, Benoit Simian e Laurianne Rossi nonché il ministro della Ricerca Frédérique Vidal hanno permesso l'attuazione di questo progresso.
  https://www.gouvernement.fr/cancer-de-l-enfant-5-millions-d-euros-de-plus-par-an-pour-la-recherche-fondamentale
  
  
  
• Maggio 2020: disegno di legge di Guy Bricout (recepito e arricchito dal governo) volto a sostenere le famiglie dopo la morte di un figlio (nota come “legge sul lutto”). Lei capisce :
  - Congedo per lutto aumentato da 5 a 15 giorni frazionati
  - Il mantenimento degli aiuti sociali (CAF ecc.) in relazione al figlio per 3 mesi. Fino ad ora, gli aiuti si sono interrotti immediatamente dopo la morte di un bambino. È stato apportato un miglioramento anche per i beneficiari RSA.
  - La creazione di un'indennità pubblica in caso di morte, che coprirà le spese funerarie, corrisposta automaticamente a tutte le famiglie di bambini deceduti dal CAF, in conformità con le proposte avanzate da Eva pour la vie e il lavoro svolto con il deputato Sereine Mauborgne, François Ruffin. ..
  - Protezione delle famiglie in lutto contro il licenziamento per un periodo di 13 settimane
  - Rimborso del sostegno psicologico (psicologi urbani, ecc.)
  https://www.caf.fr/allocataires/aides-et-demarches/ma-situation/accident-de-vie/mon-enfant-est-decede
  
  
  
• Novembre 2020: Raddoppio della durata dell'AJPP.
  Questo disegno di legge è stato adottato dal deputato Paul Christophe adottato. Dopo averli sensibilizzati, abbiamo effettuato una valutazione completa della situazione, testimonianze delle famiglie per giustificare l'utilità di questa misura, che dovrebbe anche portare in ultima analisi all'attuazione di misure sociali più ampie alle famiglie dei bambini malati, vittime di incidenti mortali, che devono ridurre o addirittura cessare la loro attività professionale per questo motivo.
  https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/textes/l15b3422_proposition-loi 
  
  
  
• Ottobre 2021: votazione di ulteriori 20 milioni di euro per la ricerca sui tumori pediatrici
  Come abbiamo dimostrato in un rapporto, lo stanziamento di 5 milioni di euro/anno stanziati dalla fine del 2018 ha mostrato sia la sua efficacia che i suoi limiti, a causa di un budget limitato. Sostenuto dai deputati LR, LFI ma anche dalla maggioranza (in particolare, Puerre Cabaré, intervenuto in maniera molto forte), l'emendamento della deputata per il Nord Béatrice Descamps votato nel PLS2022, consente un'accelerazione anche di questo lavoro come miglioramento della struttura
  https://www.evapourlavie.com/recherche-sur-les-cancers-pediatriques-amendement-20-millions-beatrice-descamps.html 
  
  
  
• Dicembre 2021: legge volta a sostenere i bambini con malattie croniche o cancro
  Questo disegno di legge redatto dalla deputata del Nord Béatrice Descamps crea un congedo specifico di 2 giorni quando si annuncia un cancro o una patologia cronica nel bambino. Permetterà inoltre di garantire meglio il corso degli alunni interessati da tali situazioni.
  https://www.senat.fr/dossier-legislatif/ppl20-490.html
  
  
  
• Gennaio 2022: rivalutazione dell'AJPP allo SMIC (salario minimo)
  Questo progresso, ottenuto grazie all'intervento del deputato Paul Christophe, faceva parte delle nostre rivendicazioni incluse nella nostra petizione. In media, l'AJPP a tempo pieno – aperto a qualsiasi genitore che debba cessare l'attività professionale per accompagnare il proprio figlio gravemente malato – va quindi da 900 a più di 1300 euro.
  https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000045084510 
  
  
  
• Luglio 2023: voto su una legge volta a rafforzare la tutela delle famiglie dei minori affetti da malattia o disabilità o vittime di un infortunio particolarmente grave.
  Questo disegno di legge co-costruito dal deputato Paul Christophe ed Eva pour la vie è stato votato e applicato in soli 5 mesi, con il sostegno di parlamentari interpartitici. Ha lo scopo di:
  - Tutelare i genitori dal licenziamento quando devono ridurre o interrompere la loro attività professionale per mantenere il figlio,
  - Estendere da 2 a 5 giorni il congedo per annuncio di una grave patologia di un bambino,
  - Estendere il congedo per lutto a 14 giorni per la morte di un figlio sotto i 25 anni e a 12 giorni indipendentemente dall'età,
  - Facilitare l'accesso al telelavoro per questi stessi genitori,
  - Semplificare le procedure per il rinnovo dell'Indennità Giornaliera di Presenza Parentale (#ajpp) eliminando la condizione di un esplicito consenso preventivo da parte del presidio medico e consentendo al CAF di versare un anticipo ai beneficiari entro 15 giorni,
  - Eliminare la misura di massimale AJPP e AJPA corrisposta ai non dipendenti delle professioni agricole non iscritti all'assicurazione pensionistica, ai loro coniugi e partner collaboratori e ai non dipendenti delle professioni agricole che cessano l'attività,
  - Proteggi queste famiglie dalla violazione del contratto di locazione quando sono inquilini,
  - Sostenere meglio i genitori sperimentando miglioramenti con il CAF.
  https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000047862209 

Il team della dott.ssa Olivia Fromigue ha identificato la proteina MT2A, la cui presenza è essenziale per la sopravvivenza delle cellule dell'osteosarcoma di fronte alla chemioterapia. L'analisi dei campioni di tumore prelevati prima dell'inizio della chemioterapia ha rivelato che se i tumori esprimono poco MT2A, i pazienti risponderanno bene al trattamento, mentre se il livello MT2A è già alto, i pazienti saranno poveri responder con un tasso di sopravvivenza ridotto. Pertanto, il loro lavoro suggerisce che MT2A sarebbe un marker predittivo di resistenza alla chemioterapia che può essere utilizzato dalla diagnosi.

La domanda successiva era considerare l'utilizzo di MT2A come target terapeutico. Hanno appena fornito la prova del concetto che il blocco dell'espressione di MT2A migliora significativamente l'effetto della chemioterapia in vitro e negli animali. Prima di considerare uno sviluppo clinico di questa scoperta, è necessario caratterizzare completamente i ruoli di MT2A nell'intero tumore e non solo nella cellula tumorale. Il loro attuale progetto, sostenuto finanziariamente da Eva pour la vie (attraverso una borsa di studio di 21.000 euro, pagata all'inizio del 2020), mira a studiare il ruolo di MT2A nella comunicazione tra le cellule tumorali e le cellule di difesa dell'organismo. In effetti, il team sospetta che lei partecipi alla tolleranza dei tumori da parte del sistema immunitario ...


Intervista con la dott.ssa Olivia Fromigue

Perché hai deciso di fare ricerca sul cancro infantile?
La ricerca sui tumori dell'infanzia e dell'adolescenza è essenziale, insieme agli adulti perché la biologia è molto diversa. E sicuramente di più per la crescita del tessuto osseo. L'avevo già notato e studiato durante la mia tesi: il funzionamento e l'attività di una cellula ossea formativa sono diversi nel feto, nel bambino, nell'adulto e nell'anziano. Anche la risposta delle cellule tumorali ai trattamenti definiti per gli adulti è diversa. È fondamentale comprendere meglio, caratterizzare in dettaglio i tumori del bambino per poter proporre soluzioni terapeutiche perfettamente adattate. Il nostro lavoro mira a capire come le cellule tumorali affrontano i farmaci antitumorali - principalmente la chemioterapia - e perché alcuni tumori non sono sensibili ad essi e resistono al trattamento.

 

Perché sei interessato all'osteosarcoma?
Durante la mia tesi, ho studiato il meccanismo di formazione ossea negli adulti e nei bambini. Successivamente ho svolto un posto di post-dottorato presso il Centro Tumori dell'Université Libre de Bruxelles, in un team che lavorava sul carcinoma mammario metastatico e che voleva avviare un progetto di ricerca sulle interazioni tra cellule tumorali mammarie e cellule ossee. Allora ero il loro referente per il tessuto osseo normale e ho imparato molto sulle deregolamentazioni e le disfunzioni che esistono nelle cellule tumorali. Poi, ho fatto un secondo post-dottorato a Nizza sul tema della comunicazione tra cellule tumorali e cellule normali (nel modello del cancro del polmone) mentre mi allenavo in una tecnica allora in pieno svolgimento: i chip di DNA. È chiaro che le diverse cellule comunicano molto. Le cellule normali ricevono segnali dalle cellule tumorali e sfortunatamente molto spesso adatteranno il loro comportamento per "servire" e "beneficiare" dello sviluppo del tumore. Tornato nella regione parigina, ho concentrato i miei progetti sul cancro alle ossa, soprattutto perché all'epoca erano state condotte poche ricerche su questo raro cancro. Ho poi avuto la possibilità di entrare a far parte del Gustave Roussy Institute e di interagire con altri ricercatori e soprattutto clinici consapevoli dei tumori ossei, e quindi di essere il più vicino possibile alla realtà clinica.

Questo progetto potrebbe portare a progressi trasversali, vale a dire oltre l'osteosarcoma, per i bambini?
Sì, il nostro lavoro si svolge nel modello dell'osteosarcoma, ma la proteina MT2A può essere prodotta da qualsiasi cellula normale del corpo che deve affrontare aggressioni chimiche o tossiche. Lo stesso può essere vero per le cellule tumorali. Il legame tra il livello di espressione di MT2A da parte del tumore e la prognosi è stato inoltre descritto in letteratura in casi di cancro al seno, allo stomaco, alla prostata, ecc. D'altra parte, non ci sono dati. ruolo di MT2A nel cancro pediatrico.

 

Perché i finanziamenti di Eva for Life e delle associazioni sono importanti per te?
Mentre i finanziamenti dei principali programmi nazionali (o anche internazionali) sono molto rigidi, il supporto ad hoc delle associazioni è decisivo per l'avvio di progetti di ricerca, fornendo i risultati preliminari che sono essenziali per convincere i grandi finanziatori. Ciò consente anche di riorientare rapidamente il lavoro verso linee di ricerca promettenti.

Dr Max Piffoux, lei è sia uno studente di medicina che un ricercatore post-dottorato presso l'INSERM dell'INSERM di Lione. Hai deciso di concentrare la tua ricerca sugli osteosarcomi nei bambini. Puoi dirci di più su questo progetto e sulle tue motivazioni per lavorare sul cancro infantile? È stato difficile convincere la tua squadra?
Prima di tutto, voglio chiarire che non sono il solo a guidare questo progetto, è una storia di squadra! L'origine del progetto è soprattutto una storia di incontri, di entusiasmo condiviso, come tante storie di ricerca. Abbiamo sviluppato questo progetto per confermare l'interesse di un nuovo tipo di molecole per potenziare l'effetto delle immunoterapie. Hanno il vantaggio di non avere effetti collaterali a priori, di essere facili da somministrare per bocca. Non sono ancora stati sviluppati dai produttori di farmaci, ma se così fosse potrebbero finire rapidamente nelle sperimentazioni cliniche. All'inizio di questo progetto, stavamo cercando un modello di cancro resistente all'immunoterapia per confermare i risultati ottenuti in altri sarcomi. Tra i tumori resistenti all'immunoterapia, gli osteosarcomi sono particolarmente resistenti e colpiscono una popolazione prevalentemente pediatrica. Sono stato inoltre messo a conoscenza dell'argomento dal mio partner, residente in chirurgia ortopedica pediatrica e co-sponsor del progetto. Stiamo anche lavorando con un team parigino specializzato in questo tipo di molecole. Questo mi ha fatto capire che questa patologia era particolarmente rilevante dal punto di vista scientifico ma anche medico: resistenza alle immunoterapie, poche vie terapeutiche, nessun cambio di cura da 30 anni ... purtroppo è un ambito dove c'è ancora lavoro da fare essere fatto, una vera sfida. Spero che possiamo aggiungere una pietra all'edificio.


Qual è l'attuale situazione terapeutica e quali sono le tue speranze?
Nell'osteosarcoma, il trattamento si basa attualmente sulla chirurgia e sulla chemioterapia. È un protocollo molto complicato, ma funziona relativamente bene per alcuni pazienti. Se sfortunatamente i pazienti non rispondono o ricadono, le opzioni di trattamento sono molto limitate. Penso che l'innovazione terapeutica nel campo deriverà o dall'aggiunta di molecole prive di effetti collaterali all'attuale trattamento, oppure da nuovi approcci di seconda linea che, se si dimostrassero efficaci, potrebbero forse sostituire la prima linea. Vediamo che nel secondo caso la strada è lunga. Invece, abbiamo scelto di concentrarci sulla prima opzione: sviluppare trattamenti non tossici in combinazione con il trattamento attuale. Sappiamo che i nostri "farmaci candidati" hanno dimostrato la loro efficacia in un altro tipo di sarcoma resistente alle immunoterapie, rendendolo sensibile alle immunoterapie quando combinato con le chemioterapie, in particolare quelle utilizzate per gli osteosarcomi. Il nostro obiettivo, se i risultati sono promettenti negli animali, è organizzare una sperimentazione per testare queste molecole direttamente in prima linea. Sappiamo però che ci vuole molto tempo prima che un nuovo trattamento arrivi in una sperimentazione clinica, tanto più per queste patologie con pochi pazienti.


Avete in programma di sviluppare questo progetto con altri ricercatori e di estenderlo ad altri tipi di tumori pediatrici?
Certo ! Più in generale, miriamo ai tumori resistenti all'immunoterapia, compresi alcuni pediatrici come il sarcoma di Ewing o il neuroblastoma. Il progetto è già composto da un team di ricercatori, ma la porta è destinata a rimanere aperta.


Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permette di fare il sostegno finanziario di Eva for Life e Aidons Marina?
Devo ammettere che da quando sono arrivato a Lione un anno e mezzo fa, sono stato accolto a braccia aperte dalle squadre del Centre Léon Bérard. Dal punto di vista finanziario è andato tutto bene perché il supporto di Eva for life e Aidons Marina è stato velocissimo da ottenere! Penso che sottovalutiamo il ruolo di questo tipo di finanziamento preliminare per i giovani ricercatori, che passano il loro tempo alla ricerca di denaro a discapito del tempo speso a fare ricerca ... Questo ci permetterà, se i risultati saranno conclusivi, di trovare finanziamenti da prendere questo progetto ulteriormente.


Oltre a raccogliere donazioni, Eva pour la vie ha lanciato una fondamentale iniziativa volta a incoraggiare lo Stato a creare un fondo dedicato alla ricerca sui tumori infantili, nonché a migliorare gli aiuti alle famiglie dei bambini. Una prima vittoria, indubbiamente insufficiente ma senza precedenti, è stata ottenuta a fine 2018: il voto di un fondo di 5 milioni di euro / anno per questa ricerca. Cosa ne pensi ?
Penso che la ricerca in generale abbia bisogno di supporto. La quota del PIL francese dedicata alla ricerca, sia pubblica che privata, è bassa rispetto ad altri paesi comparabili. Visto dall'interno del sistema pubblico, i ricercatori sono pagati per spendere circa il 25-50% del loro tempo alla ricerca di denaro per lavorare. La creazione di questo fondo è un grande passo avanti!


Cosa vorresti dire alle famiglie i cui figli stanno combattendo il cancro?
Questa è una domanda più che difficile! Auguro loro coraggio, naturalmente, ma ringraziali anche per il loro aiuto. La ricerca è purtroppo relativamente lenta, ci mettiamo tutto il cuore. Un rapido sostegno finanziario come quello che offri consente a nuove strade di ricerca di emergere rapidamente.

Oggi, la chemioterapia convenzionale non può curare la maggior parte dei tumori comuni. La maggior parte dei farmaci usati clinicamente hanno poca selettività nei confronti delle cellule tumorali e attaccano anche i tessuti sani. Questa distruzione non selettiva causa gravi effetti collaterali e spesso porta all'interruzione prematura del trattamento.

Studi recenti hanno evidenziato alcune specificità maligne che consentono di differenziare i tumori dai tessuti sani. La scoperta di questi potenziali bersagli ha portato allo sviluppo di diversi sistemi di targeting terapeutico. L'obiettivo di queste nuove strategie (chemioterapie vettorializzate) è convogliare un farmaco nel suo sito d'azione utilizzando un vettore non tossico, quindi rigenerare la sua attività antitumorale esclusivamente a livello del tumore. Questo approccio presenta diversi vantaggi rispetto alla chemioterapia convenzionale. Infatti, la localizzazione selettiva della molecola citotossica nell'area da trattare limita gli effetti collaterali osservati durante la sua somministrazione sistemica. Inoltre, la bassa tossicità del vettore consente di aumentare la quantità di agente attivo somministrato nell'organismo e quindi la sua concentrazione a livello del tumore al fine di portare ad un trattamento più efficace.

In questo contesto, il team del professor Sébastien Papot con sede presso l'Istituto di chimica dei media e dei materiali di Poitiers, ha sviluppato nuove molecole in grado di distruggere selettivamente molti tumori umani (mammella, colon, polmone, pancreas, testa e collo) impiantati in topi senza causando effetti collaterali negli animali. Risultati senza precedenti sono stati ottenuti in particolare per il trattamento dei tumori del pancreas, patologia per la quale attualmente esiste pochissima soluzione terapeutica.

Grazie alla collaborazione con il team del dottor Christophe Grosset (INSERM U1035, Bordeaux) e al supporto dell'associazione Eva pour la Vie, questo nuovo concetto terapeutico è ora in fase di valutazione per il trattamento dei tumori infantili.

Aggiornamento di novembre 2019 : fare clic qui per leggere il riepilogo e le immagini

Dr Patrick Auguste lei è responsabile dello studio del tumore di Wilms nel team MiRCaDe guidato dal dottor Christophe Grosset. Puoi dirci di più sul progetto e sulle motivazioni che ti hanno portato a lavorare sul cancro infantile?

Da più di 20 anni lavoro sul cancro, in particolare negli adulti. E sono passati quasi 10 anni da quando mi sono ammalato di cancro ai reni o carcinoma a cellule renali. Unendomi al team del Dr Christophe Grosset (Inserm unit 1035, team MiRCaDe), volevo salire un nuovo livello nella mia carriera e lavorare sul cancro infantile senza però allontanarmi da quello che sapevo, cioè il carcinoma renale. Rimango convinto che i trattamenti per il cancro nei bambini debbano essere completamente diversi da quelli negli adulti. Per questo dobbiamo trovare nuovi target per questi trattamenti, e dobbiamo quindi capire come si sviluppano i tumori infantili e in particolare, nel mio caso, come si sviluppa il nefroblastoma o il tumore di Wilms.

Il tumore di Wilms è il principale tumore renale nei bambini. Si sviluppa dal rene in via di sviluppo e colpisce 1 bambino su 100.000, che rappresenta 100 casi all'anno in Francia. È generalmente ben curato ma in poco meno del 10% dei casi provoca la morte del paziente principalmente a causa delle metastasi. 10% dei pazienti, non sembra molto, ma è ancora troppo per i bambini piccoli. Inoltre, la chemioterapia e, possibilmente, la radioterapia sono pesanti per un bambino piccolo e possono essere invalidanti in seguito.

Lo scopo del progetto è quello di caratterizzare altri bersagli terapeutici nei tumori di Wilms ad alto rischio, ovvero tumori che possono portare alla morte del bambino. Per questo identificheremo le proteine che sono specificamente presenti nei tumori ad alto rischio e che sono assenti nei tumori a basso rischio. Queste proteine, presenti solo nei tumori ad alto rischio, potrebbero successivamente essere studiate e mirate in nuove terapie.

Hai incontrato difficoltà tecniche nel lancio di questo progetto?

Le principali difficoltà risiedono nello studio delle future proteine bersaglio. Per questo, è assolutamente necessario iniziare a studiarli in laboratorio sulle cellule tumorali di Wilms. Tuttavia, esiste solo una linea cellulare commercialmente accessibile. Ciò riflette molto certamente una grande difficoltà nell'ottenere cellule in coltura dai tumori. Si propone quindi di ottenere nuove linee cellulari dai tumori. Per questo verrà utilizzata una tecnica recentemente utilizzata con successo per ottenere una nuova linea tumorale di Wilms. Quindi il nostro progetto servirà anche per ottenere modelli cellulari che saranno poi accessibili alla comunità scientifica.

La caratterizzazione delle proteine espresse in modo specifico nei tumori di Wilms ad alto rischio sarà effettuata da una nuova tecnologia sviluppata presso l'Università di Bordeaux dalla dott.ssa Anne-Aurélie Raymond e Fréderic Saltel. I tumori di Wilms, come molti tumori pediatrici, sono tumori rari e molto spesso i laboratori hanno solo blocchi di tumori che sono stati fissati saldamente affinché il patologo possa fare una diagnosi. Il problema con il legame è che modifica le proteine e che successivamente è impossibile caratterizzarle. In questa nuova tecnica, i cambiamenti nelle proteine dovuti al legame vengono invertiti ed è quindi facile identificare le proteine con un metodo chiamato spettrometria di massa. Una volta identificate queste proteine, con l'aiuto di cellule in coltura, possiamo studiare il ruolo di queste proteine nei tumori di Wilms ad alto rischio. Lo scopo, ovviamente, è quindi quello di riuscire ad inibire l'attività di queste proteine in modo da poter uccidere le cellule e quindi distruggere il tumore.

Puoi presentarci al team che lavorerà con te al progetto?

Faccio parte di un'unità Inserm a Bordeaux (U1035), guidata dal dott. Alain Taïeb, che si occupa di cancro principalmente negli adulti. Questa unità è divisa in diversi team, tra cui il team MiRCaDe a cui appartengo. Questo team, guidato dal dottor Christophe Grosset, lavora principalmente sui tumori pediatrici e più in particolare sull'epatoblastoma, sul glioma infiltrante del tronco cerebrale e, ora, sul tumore di Wilms. Il progetto Wilms tumore è internazionale e riunirà persone con specialità diverse e complementari. Riunirà, oltre a me, uno studente di dottorato dell'Università di Bordeaux e il team che ha sviluppato la tecnica per l'identificazione delle proteine. Sarà anche fatto in collaborazione con un'équipe di medici a Siviglia (Spagna), più in particolare dai dottori de Alava e Ramirez-Villar. Il dottor de Alava è il patologo che monitora tutte le diagnosi di cancro del rene in Spagna e il dottor Ramirez-Villar è membro del Comitato europeo per il cancro del rene infantile (SIOP RTSG), un comitato che definisce il trattamento di tutti i tumori pediatrici del rene. Sono loro che forniranno i blocchi tumorali, le cellule da coltivare e che parteciperanno alla caratterizzazione del ruolo delle proteine caratterizzate nei tumori ad alto rischio.

Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permetterà di fare il sostegno finanziario di Eva per la vita?

In tutti i progetti, compreso questo, la parte più difficile è trovare i soldi per iniziare. I rischi sono maggiori quando si avvia un progetto rispetto a un progetto già stabilito. Ma sono anche i rischi che portano a nuove scoperte. Il finanziamento fornito da Eva for Life ci consentirà di finanziare la caratterizzazione delle proteine nei tumori ad alto rischio. È quindi estremamente cruciale e ci consentirà di caratterizzare le proteine che possono fungere da bersagli terapeutici per il trattamento dei tumori di Wilms ad alto rischio.

Dott.ssa Fabienne Meggetto, lei è direttore della ricerca all'INSERM di Tolosa. Hai deciso di concentrare la tua ricerca sui linfomi nei bambini. Puoi dirci di più su questo progetto e sulle tue motivazioni per lavorare sul cancro infantile?

Il linfoma è un cancro che colpisce le cellule del sistema immunitario, cioè i linfociti. I linfociti sono globuli bianchi che aiutano il corpo a combattere le infezioni. Sono prodotti nel midollo osseo, nella milza e nei linfonodi e quindi viaggiano attraverso i vasi sanguigni e linfatici. La loro missione è identificare e combattere le infezioni e le cellule anormali. Esistono due tipi principali di linfociti: linfociti B e linfociti T. Il linfoma si verifica quando i linfociti B o T anormali / mutati sono cresciuti senza controllo. I linfociti anormali si moltiplicano in modi anormali e man mano che si accumulano, alla fine formano tumori, specialmente nei linfonodi. Ma poiché i linfociti circolano in tutto il corpo, possono influenzare anche molti altri organi. Il linfoma si divide in due grandi categorie: linfoma di Hodgkin e linfoma non Hodgkin. Nei bambini sotto i 15 anni, il tipo più comune di linfoma è "non-Hodgkin". Queste sono la ^terza causa di cancro nei bambini dopo la leucemia e tumori cerebrali.

I linfomi anaplastici a grandi cellule sono linfomi non Hodgkin aggressivi che colpiscono i linfociti T. I linfomi anaplastici a grandi cellule, sebbene rari, rappresentano il 15% dei linfomi non Hodgkin nei bambini e nei giovani adulti, il che li rende linfomi. Pazienti pediatrici più comuni. Nei bambini, il 90% dei linfomi anaplastici a grandi cellule è associato a una traslocazione cromosomica che provoca l'espressione di una proteina anormale, NPM-ALK. Sebbene i linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+) siano relativamente sensibili alla chemioterapia, circa il 30% dei pazienti giovani recidiva precocemente e queste recidive hanno una prognosi sfavorevole. La ricerca di biomarcatori di ricadute precoci è quindi essenziale per questo tumore pediatrico.

I microRNA fanno parte della famiglia di molecole chiamate RNA non codificante. Formano uno dei principali percorsi per la regolazione dell'espressione genica. Il nostro gruppo è uno dei primi ad aver dimostrato nei linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+), microRNA come biomarcatori tissutali di resistenza al trattamento. I microRNA si trovano nelle cellule tumorali e possono essere secreti nei fluidi corporei circolanti come il sangue. Tuttavia, è stato riportato che solo il 10% dei microRNA umani noti può essere rilevato nel plasma e circa il 30% di questi sono forme scarsamente rappresentate. Il nostro progetto è interessato ad altri RNA non codificanti, RNA circolari, che sono molecole abbondanti, stabili e molto resistenti e che sono stati validati come biomarcatori sierici nei tumori solidi. Il nostro obiettivo principale è quindi identificare circRNA sierici associati a fallimento / resistenza al trattamento dei linfomi NPM-ALK (+) anaplastici a grandi cellule nei bambini.

 

Qual è l'attuale situazione terapeutica e quali sono le tue speranze?

Il trattamento standard per il linfoma anaplastico a grandi cellule pediatrico è una chemioterapia di combinazione diversa da quella utilizzata per trattare il linfoma anaplastico a grandi cellule negli adulti. Sebbene i linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+) siano relativamente sensibili alla chemioterapia con alti tassi di risposta, la sopravvivenza libera da eventi è ancora tra il 65 e il 75% nei bambini. Quindi circa il 30% dei pazienti giovani recidiva precocemente e queste ricadute sono sempre una prognosi sfavorevole. Diverse terapie mirate, ovvero terapie dirette specificamente contro le cellule tumorali sono già state testate per la gestione delle forme chemio-resistenti di linfoma anaplastico a grandi cellule NPM-ALK (+) nei bambini, come la terapia con anticorpi, inibitori anti-ALK, il leader essere crizotinib e, più recentemente, immunoterapia. Questi farmaci sono sviluppati per bloccare la crescita o la diffusione delle cellule tumorali agendo su particolari alterazioni che provocano lo sviluppo o la diffusione delle cellule tumorali. Questa azione cosiddetta “mirata” consente di agire in modo più specifico sulle cellule tumorali e di limitare così i danni subiti dalle cellule normali. Tuttavia, a causa di reazioni avverse associate al trattamento con alcuni anticorpi, casi di ricadute improvvise dopo l'interruzione di crizotinib e in altri casi nessuna remissione clinica continuata dopo l'interruzione di Crizotinib, i medici sono in un vicolo cieco terapeutico se un trapianto di midollo osseo non è possibile. La ricerca di biomarcatori di ricadute precoci è quindi essenziale.

 

Avete in programma di sviluppare questo progetto con altri ricercatori, anche a livello internazionale, e di estenderlo ad altri tipi di tumori pediatrici?

Il Prof.Laurence Lamant, patologo referente per i linfomi anaplastici a grandi cellule (dipartimento di patologia, ospedale universitario di Tolosa, IUCT-Oncopole) e membro del mio gruppo è storicamente coinvolto nella caratterizzazione morfologica, genetica e molecolare dei linfomi anaplastici a grandi cellule. È membro di un gruppo di lavoro interdisciplinare all'interno del comitato sul linfoma della Società francese per il cancro nei bambini e negli adolescenti (SFCE). Allo stesso tempo, abbiamo da tempo collaborazioni con gruppi cooperativi europei e internazionali attivi nel linfoma infantile. Incoraggia inoltre le interazioni con il gruppo cooperativo sui linfomi adulti (Adult LYSA). Presto un neuro-oncopiatra pediatrico tedesco entrerà a far parte del mio gruppo per due anni. Sarà coinvolto al 100% nel progetto e attraverso la sua formazione intendiamo estendere il nostro progetto ad altri tumori pediatrici, in particolare al neuroblastoma . Infatti, una mutazione del gene ALK è stata descritta in circa il 12% dei casi di neuroblastoma nei bambini, che è il tumore solido extracerebrale più frequente nei bambini piccoli.

 

Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permetterà di fare il sostegno finanziario di Eva pour la vie ?

Il sostegno finanziario che ricevo dall'associazione Eva pour la vie è essenziale per l'avvio del nuovo progetto di ricerca che voglio sviluppare. Senza questo supporto, dopo diversi rifiuti, il progetto non poteva vedere la luce per mancanza di fondi. I soldi che mi sono stati affidati mi permetteranno di effettuare esperimenti indispensabili all'avvio del progetto e quindi di generare i primi dati. Questo passaggio è essenziale per proiettare il progetto verso uno studio traslazionale con la clinica.

 

Eva pour la vie ha lanciato un'iniziativa di raccolta fondi - ora seguita da numerose associazioni - volta a incoraggiare lo Stato a creare un fondo dedicato alla ricerca sul cancro infantile, oltre che a migliorare il sostegno alle famiglie dei bambini malati. Con una prima vittoria, indubbiamente insufficiente ma senza precedenti: il voto, a fine 2018, di un nuovo fondo da 5 milioni di euro / anno per questa ricerca. Cosa ne pensi ?

Io “donf” sostengo la motivazione dell'associazione Eva Pour La Vie e della Growing Up Without Cancer Federation perché l'assenza di bandi nazionali specifici per i tumori pediatrici è un'aberrazione. In effetti, anche se alcuni tumori vengono osservati contemporaneamente nei bambini e negli adulti, presentano le proprie specificità. È quindi fondamentale poterli studiare / confrontare per meglio caratterizzarli nella loro biologia e nelle loro risposte ai trattamenti. Questo per consentire una migliore diagnosi, prognosi e ampliare le opzioni terapeutiche. Ma uno dei motori della ricerca medica rimane il profitto finanziario per l'industria privata, spesso coinvolta anche nel finanziamento di sperimentazioni cliniche. I tumori infantili essendo malattie rare e quindi un mercato economico debole, risulta quindi alquanto interessante rispetto ai tumori degli adulti (cancro ai polmoni, al seno, ecc.). Lo Stato deve compensare ciò garantendo il finanziamento del lavoro di ricerca senza necessariamente benefici finanziari immediati ma progressi nella sanità pubblica, come il miglioramento della prognosi, la diagnosi dell'assistenza ai pazienti e alle loro famiglie.


Pubblicazione scientifica (novembre 2020)
Le cellule T trasformate in laboratorio aiutano a comprendere meglio l'origine del linfoma infantile.
https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/des-lymphocytes-t-transformes-en-laboratoire-aident-mieux-comprendre-l origin-dun-lymphome

Il Journal of National Cancer Institute ha pubblicato nel giugno 2022 uno studio condotto in Danimarca basato sui registri del cancro e del consumo di droghe. Un follow-up a 20 anni evidenzia un rischio moltiplicato per 3 di osteosarcomi e per 2 di linfomi di Hodgkin e non Hodgkin in caso di esposizione tramite farmaci che utilizzano DEP ftalato (DiEtilftalato) in farmaci gastroresistenti. Il rischio è statisticamente significativo al livello del 95%.

La trasposizione alla realtà francese a livello prettamente demografico (270 casi in 20 anni) dà un ordine di grandezza ma non va presa alla lettera, per mancanza di confronto sui consumi specifici di ciascun Paese.

Sembra plausibile che la contaminazione di bambini e adolescenti attraverso fonti ambientali (principalmente prodotti per la cura personale) possa aver avuto un ruolo.

La letteratura scientifica evidenzia inoltre chiaramente il fatto che il DEP non può essere considerato un eccipiente neutro. Interagisce con altri ftalati e persino con altre famiglie di interferenti endocrini, come i perfluoruri nella genesi delle malattie infantili. Ha anche un impatto più specifico sugli osteoblasti.

I risultati suggeriscono che questo ftalato dovrebbe essere eliminato dai prodotti di consumo e in via prioritaria dai medicinali. La recente roadmap della Commissione Europea sui prodotti chimici ha previsto l'eliminazione di grandi famiglie di interferenti endocrini come gli ftalati.

Riferimenti :

Sarah Bachir "Tumori infantili, ftalati e droghe" Tesi di tirocinio per il 5° anno di Industria e ricerca farmaceutica - specialità tossicologia Facoltà di Farmacia di Parigi.

Thomas P Ahern, Logan G Spector, Per Damkier, Buket Öztürk Esen, Sinna P Ulrichsen, Katrine Eriksen, Timothy L Lash, Henrik Toft Sørensen, Deirdre P Cronin-Fenton. Esposizione ai ftalati associata ai farmaci e incidenza del cancro infantile J Natl Cancer Inst. 2022 Giu 13;114(6):885-894. doi: 10.1093/jnci/djac045

Tirocinio di Sarah Bachir svolto presso la Health Environment Network da aprile ad agosto 2022. Supervisore del tirocinio André Cicolella.

- La mise en place d'une vraie politique publique du développement de médicaments pédiatriques, tout particulièrement pour les cancers et maladies graves de l'enfant.

A ce jour, ceux-ci sont généralement considérés comme un "marché restreint, trop peu rentable". Les traitements existants reposent essentiellement sur la "chance" qu'ils aient d'abord été développés pour l'adulte, pour être ensuite (parfois, des années après) adaptées à l'enfant. Sur les 15 dernières années, AUCUN médicament n'a été développé en 1ère intention pour les enfants atteints de cancers de mauvais pronostic. Seuls 16 médicaments anticancéreux - tous initialement développés pour l'adulte - ont été autorisés pour une indication spécifique de cancer pédiatrique, contre plus de 150 pour les cancers de l’adulte.
Malheureusement, la plupart ne concernaient le traitement de tumeurs malignes responsables de moins de 4 % de tous les décès par cancer chez les enfants en Europe, y compris trois médicaments pour le mélanome et le cancer de la thyroïde – des cancers d’adultes qui se produisent très rarement chez les enfants. 

Conséquence logique : l'impact sur le taux de survie des enfants a été quasiment-nul, ce qui n'a pas empêché, à travers le réglement pédiatrique européen de 2006, les grands industriels de bénéficier d'un certain nombre de récompenses. Pour certaines maladies spécifiquement pédiatriques - telles que les tumeurs du tronc cérébral, qui emportent tous les enfants touchés - il est indispensable de développer des traitements pédiatriques en première intention, en exploitant les découvertes issues de la recherche (mieux financée par l'Etat depuis 2018, mais qui ne sert à rien si elle n'est pas exploitée au niveau thérapeutique ou préventif) et en menant une politique nationale volontaire sur ce sujet.

- La mise en place d'une vraie politique publique de prévention des cancers et maladies pédiatriques, avec la mise en place d'un principe de précaution dès lors que les publications scientifiques évoquent une suspicion importante pour l'enfant ou la femme enceinte. C'est par exemple le cas pour les pesticides.

- La recherche systématique des causes et origines des cancers pédiatriques, dès lors qu'une cause n'est pas connue, à travers des prélèvements biologiques et environnementaux et des questionnaires à l'ensemble des parents concernés. 

- L'alignement de l'AJPP (allocation journalière de présence parentale) et de l'AEEH (allocation d'éducation de l'enfant handicapé), tant en termes de délai (sous 2 mois maximum) que de montant (revalorisation au SMIC) pour tout parent contraint, au vu de la gravité de l'état de santé ou handicap de son enfant, de cesser totalement son activité professionnelle. En parallèle, l'accompagnement et la lutte contre la fraude sociale seraient renforcées.

- Le remboursement des thérapies scientifiquement reconnues, tant en France qu'à l'étranger, aussi bien pour le handicap que pour les cancers et maladies graves, dès lors qu'elle est prescrite par un médecin pour permettre l'amélioration de l'état de l'enfant ou de ses chances de survie. Objectif : aboutir à un 0 reste à charge réel, afin d'assurer une égalité des chances pour tous ces enfants, quels que soient les revenus du parent, et aussi, lutter contre le charlatanisme.

- La prise en charge du logement près de l'hôpital (maison des parents ou si non disponible, logement privé) pour tous les parents devant accompagner durablement leur enfant atteint d'un cancer ou d'une maladie grave nécessitant une hospitalisation prolongée. Certains services ne disposent pas d'un lit accompagnant. De plus, il est parfois nécessaire que les 2 parents soient présents, voire toute la famille, notamment face aux situations les plus graves. 

- L'amélioration, dans la continuité de la loi de Paul Christophe votée en 2023, de la protection des familles face au crédit immobilier, à l'administration fiscale ou à l'école. Mise en place de mesures visant à soulager les familles des démarches administratives : simplification du processus d'attribution d'une carte stationnement handicapé, qui pourrait se faire directement par le biais de l'hôpital lorsque cela concerne un enfant gravement malade, accélération des délais ... la notion d'une meilleure reconnaissance des assistantes sociales et des professionnels soignants fait également partie de nos objectifs.

- L'amélioration des conditions d'accueil et de traitement des enfants hospitalisés, à travers la mise en place de moyens financiers adaptés (pour l'accueil et l'alimentation, très inégaux d'un service à l'autre) et d'audits associant parlementaires, médecins, associations et familles.

- L'amélioration de la politique du don de vie (don de sang, de moelle osseuse, de plaquettes…), en commençant par les écoles en incluant ces notions à l’apprentissage scolaire, du primaire jusqu’au lycée ou même l'enseignement supérieur. Des heures de cours en lien avec la santé pourraient être dispensées par les enseignants, les associations spécialisées et les professionnels de santé. Nous proposons également un ensemble de leviers à destination des salariés des entreprises & administrations françaises.

Lire aussi : les droits & avancées légales obtenues

Vous avez décidé d’orienter vos travaux de recherche sur les cancers de l’enfant. Pouvez-vous nous en dire plus sur vos motivations à travailler sur les cancers de l’enfant ?

J'ai choisi de diriger mes travaux de recherche vers les cancers de l'enfant en grande partie grâce à une expérience personnelle. Lors d'une conversation avec mon fils à propos de la maladie de son amie, j'ai été interpellé par ses questions d'enfant sur les cancers. Il m'a demandé si je travaillais sur les cancers, et j'ai répondu par l'affirmative, expliquant que je cherchais de nouveaux traitements pour les guérir. Cependant, il m'a alors demandé pourquoi je ne travaillais pas spécifiquement sur les cancers des enfants.

C'est à ce moment précis que mon fils m'a annoncé que l'une de ses amies, Imene, était atteinte d'un cancer, et qu'il espérait que je puisse travailler sur ce type de cancer pour la sauver. Cette conversation a profondément touché mon cœur et m'a incité à prendre la décision de me concentrer sur la recherche des cancers pédiatriques. Par une heureuse coïncidence, au même moment, j'avais également pris la décision de partager mon laboratoire avec l'équipe du Dr. Birgit Geoerger, pédiatre à Gustave Roussy.

En outre, après avoir discuté avec des chercheurs pédiatres de Gustave Roussy et de l'Institut Curie, il est devenu évident qu'il existait un besoin pressant de développer de nouveaux traitements pour les cancers pédiatriques. Cette convergence d'éléments personnels et professionnels a renforcé ma détermination à consacrer mes efforts à la recherche sur les cancers de l'enfant et à contribuer à améliorer les perspectives de guérison pour ces jeunes patients.

Plus précisément, pouvez-vous nous en dire plus sur votre projet soutenu par Eva pour la vie ? Sur quels types de cancers porte-t-il ? Quels sont vos espoirs au niveau thérapeutique ?

Notre projet, soutenu par Eva pour la vie, est axé sur l'identification de nouvelles molécules immunomodulatrices. Ces molécules sont capables d'induire des réponses immunitaires spécifiques contre les cellules cancéreuses. En d'autres termes, nous travaillons sur des substances qui ont la capacité de stimuler les cellules cancéreuses à produire des peptides antigéniques. Ces peptides peuvent ensuite être reconnus de manière spécifique par les cellules lymphocytaires du système immunitaire, ce qui entraîne leur multiplication et leur capacité à détruire les cellules cancéreuses.

Notre projet de recherche se concentre sur plusieurs types de cancers pédiatriques, notamment le neuroblastome, l'ostéosarcome et le glioblastome. Ces cancers sont particulièrement graves et nécessitent des approches thérapeutiques novatrices.

Nous avons commencé notre projet il y a environ un an, et nous avons déjà obtenu des résultats préliminaires prometteurs avec certaines de nos molécules immunomodulatrices. Notre objectif ultime est de protéger ces molécules par le biais de brevets spécifiques aux cancers pédiatriques, ce qui pourrait ouvrir la voie à de nouvelles options de traitement pour les enfants atteints de ces types de cancer.

Nos espoirs au niveau thérapeutique sont de développer des traitements plus efficaces et ciblés pour ces cancers pédiatriques graves, en exploitant le potentiel du système immunitaire pour lutter contre les cellules cancéreuses. Nous aspirons à améliorer les perspectives de guérison et la qualité de vie des enfants atteints de ces maladies dévastatrices.

Envisagez-vous de développer ce projet avec d’autres chercheurs - y compris à l’échelle internationale – et l’étendre à d’autres types de cancers pédiatriques ?

Nous sommes en cours de discussion avec l'Institut RECAMO à Brno, en République tchèque, pour évaluer l'effet de nos molécules immunomodulatrices sur le glioblastome. Ce projet vise à utiliser nos molécules sur des organoïdes de glioblastome et à analyser leur effet immunomodulateur sur ce type spécifique de tumeur. Les organoïdes de glioblastome sont des modèles de tumeurs qui sont capables de reproduire fidèlement les caractéristiques génétiques, histologiques et morphologiques de chaque tumeur.

Cette collaboration avec l'Institut RECAMO démontre notre volonté de développer notre projet en partenariat avec d'autres chercheurs, y compris à l'échelle internationale. Nous sommes ouverts à l'idée d'étendre nos recherches à d'autres types de cancers pédiatriques ou à d'autres partenariats de recherche pour contribuer à la lutte contre le cancer chez les enfants.

Avez-vous rencontré des difficultés, financières ou administratives, pour lancer ce projet ?  Qu’est-ce que le soutien financier d’Eva pour la vie, vous permet de faire ?

Nous n'avons pas rencontré de difficultés majeures pour lancer notre projet, en grande partie grâce à une collaboration étroite avec le professeur Birgit Geoerger, un chercheur pédiatre à Gustave Roussy. De plus, nous avons bénéficié d'un financement de l'INCa six mois avant de recevoir le soutien financier d'Eva pour la vie. Ce financement initial de l'INCa nous a permis d'embaucher une ingénieure de recherche, ce qui a été une étape cruciale pour mettre en place notre projet.

Pour autant, le soutien financier d'Eva pour la vie a eu un impact significatif sur nos activités. Grâce à ces fonds, nous avons pu entreprendre la sélection des molécules potentiellement immunomodulatrices pour le traitement des cancers pédiatriques parmi nos différentes molecules. De plus, nous avons commencé à mener des études in vivo sur des modèles murins de cancer pédiatrique, ce qui représente une étape importante dans notre recherche visant à développer de nouvelles thérapies.

 

Au-delà de l’appel à la générosité publique, Eva pour la vie a impulsé dès 2012 une démarche inédite en Europe – désormais partagée par de nombreuses associations à travers la fédération Grandir Sans Cancer – demandant à l’Etat à créer un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’à améliorer l’aide aux familles d’enfants malades. Avec Grandir Sans Cancer, elle a obtenu fin 2018 le vote d’un fonds annuel dédié de 5 millions d’euros/an pour cette recherche, et fin 2021, de 20 millions d’euros supplémentaires. Que pensez-vous de cette mobilisation ?

Je pense que la mobilisation d'Eva pour la vie et de la fédération Grandir Sans Cancer pour la recherche sur les cancers de l'enfant est extrêmement louable et importante. La lutte contre le cancer chez les enfants est un enjeu crucial de santé publique, et il est essentiel de mobiliser des ressources pour soutenir la recherche et améliorer le soutien aux familles d'enfants malades.

La création d'un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l'enfant montre une prise de conscience de l'importance de cette cause. L'obtention de financements substantiels est une avancée significative. Ces ressources financières ont déjà permis et vont permettre de financer une recherche fondamentale nécessaire pour mieux comprendre les cancers pédiatriques, développer de nouvelles thérapies et pour améliorer les taux de survie.

De plus, l'amélioration de l'aide aux familles d'enfants malades est tout aussi cruciale. Faire face à un diagnostic de cancer chez un enfant est une épreuve extrêmement difficile pour les familles, et elles ont besoin de soutien émotionnel, financier et logistique pour traverser cette période difficile. La mobilisation en faveur de ces familles est un aspect important de la lutte contre le cancer chez les enfants.

Je pense donc que la mobilisation d'Eva pour la vie et de la fédération Grandir Sans Cancer est admirable, nécessaire, et les fonds alloués à la recherche et à l'aide aux familles sont une étape importante vers une meilleure prise en charge des enfants atteints de cancer en France et en Europe.

Publications scientifiques : en savoir plus 

Dr Thierry Virolle, vous êtes Directeur de Recherche INSERM. Vos travaux portent notamment sur les glioblastomes, un cancer agressif pouvant affecter l’adulte mais aussi l’enfant. Pouvez-vous nous en dire plus sur vos motivations à travailler sur les tumeurs cérébrales pédiatriques ?

Depuis une quinzaine d’années mon équipe recherche une nouvelle stratégie pour éradiquer les cellules souches cancéreuses à l’origine des glioblastomes et leurs récidives en les privant de leur potentiel tumoral. Afin d’être au plus proche de la tumeur d’origine nous travaillons avec des cellules de patients. De fait, nos efforts se sont focalisés sur les glioblastomes de l’adulte opérés dans le service de neurochirurgie de Nice, en lien avec le Dr Almairac. Fin 2022, nous avons obtenu des cellules de DIPG en collaboration avec le Dr Junier pour un projet qui n’a pas été financé. Malgré cela nous avons débuté des travaux qui montrent que le candidat-médicament que nous avons développé sur le GB adulte pourrait être efficace contre le GB de l’enfant. Mes collaborateurs et moi sommes extrêmement mobilisés pour apporter une preuve de l’efficacité de ce traitement dans un modèle in vivo de DIPG. Sans évoquer la douleur des familles que l’on peine à réaliser lorsqu’on n’expérimente pas la perte d’un enfant dans sa chair, la mort d’un enfant malade du cancer est un fait social inacceptable qui pourrait être évité si plus de moyens financiers étaient dédiés à l’étude des cancers pédiatriques.



Dr Laurent TURCHI Suite au développement par votre équipe de recherche d’une petite molécule innovante pour le traitement du glioblastome, vous avez décidé de fonder Virtu Therapeutics. Pouvez-vous nous en dire plus sur cette initiative et les principales difficultés rencontrées ?

En effet, comme vient de l'évoquer Thierry, nous avons mis au point une stratégie thérapeutique innovante consistant à piéger les cellules souches cancéreuses à l’origine des Glioblastomes et de leurs récidives dans un état où elles sont devenues incapables de contribuer à la progression de la tumeur. Contrairement aux chimio et radio thérapies cytotoxiques, qui sélectionnent des cellules tumorales résistantes à l’origine des récidives, notre stratégie différenciante rend également les CSG sensibles aux traitements. Ces résultats obtenus sur des cellules de patients en culture et dans un modèle in vivo, nous ont incité à poursuivre le développement de notre candidat médicament dans un projet de création d'entreprise. Pour cela nous avons contacté deux professionnels de l’industrie de la santé et constitué une petite équipe pour démarrer le travail. Notre objectif prioritaire est de porter ce candidat médicament et notre stratégie thérapeutique en clinique chez l’adulte et l’enfant. Notre principale difficulté est que le Glioblastome est un cancer rare, les formes pédiatriques le sont encore plus et que les investisseurs que nous avons rencontrés nous ont incité à rechercher une efficacité dans des indications plus rentables… prédisant que sans cela nous aurions des difficultés à être financé.


Quel impact espérez-vous à terme pour les enfants concernés par des tumeurs cérébrales ?

Les résultats que nous avons obtenus dans des modèles de glioblastome permettent d’espérer stopper durablement la progression de la tumeur chez les enfants atteints d’un DIPG. Notre approche thérapeutique diminue la résistance des cellules tumorales au traitement et empêche la sélection de cellules plus agressives responsable des récidives. Ainsi, nous devrions assister à la diminution spontanée de la taille de la tumeur en traitement seul ou en combinaison avec une thérapie cytotoxique. Au stade de développement actuel, notre candidat médicament permettrait une augmentation de l’espérance de vie des enfants et des adultes atteints d’un glioblastome mais également l’amélioration de leur qualité de vie.

 
M Lionel Menou, après plusieurs années dans un grand groupe pharmaceutique et la mise sur le marché d’une biothérapie développée par une start up, vous avez rejoint le projet Virtu Therapeutic et présidez maintenant la société. Est-ce que le soutien de la fédération Grandir Sans Cancer, et de l’association Eva pour la vie, pour permettre le démarrage de cette start-up du médicament est important ? Pouvez-vous nous expliquer pourquoi ?

Quand Laurent Turchi m'a contacté début 2022, j’ai très vite réalisé la qualité du travail entrepris, et les perspectives d’applications thérapeutiques de ce candidat médicament pour le traitement des Glioblastomes pédiatriques et de l’adulte. Avec Patrice Cornillon, ancien dirigeant dans l’industrie du diagnostic médical, nous avons apporté le cadre nécessaire à la création de la start up. Notre travail et celui des chercheurs ont été récompensés par de nombreux partenaires locaux et nationaux dont l’incubateur PACA EST, l’Université de Nice et la Banque Publique d’Investissement (Aide BFTE). La qualité de notre projet nous a permis d'être lauréats du Concours National de l’Innovation (Aide iLab) en 2023. Paradoxalement, le versement des subventions institutionnelles (BFTE, ilab) est assujetti à la capacité de l’entreprise à cofinancer une partie du projet. C'est tout à fait normal, la création d'une start-up est une grosse prise de risque, mais notre stade de développement et notre indication médicale (Glioblastome de l’adulte et de l’enfant) ne nous ayant pas encore permis d’attirer des fonds d’investissement ou un partenaire industriel, le cofinancement devait provenir des co-fondateurs (ce qui a été fait au maximum, sachant aussi que nous ne nous rémunérons pas) et de la société civile.

Ainsi, nous avons sollicité la fédération Grandir sans Cancer et l’association Eva pour la Vie. Sans leurs soutiens financiers, Virtu Therapeutics, créée en décembre 2023, n’aurait pas été en mesure de percevoir les aides institutionnelles et donc démarrer le développement du candidat médicament. Leur contribution et au travers de celles-ci des familles concernées par les cancers pédiatriques auront été fondamentale pour notre société.


Grâce à l’implication de plusieurs députés et au soutien de la ministre de la recherche Frédérique Vidal, avec Grandir Sans Cancer et Eva pour la vie, 5M€/an sont alloués en faveur de la recherche fondamentale sur les cancers de l’enfant depuis fin 2018. Tout en saluant cette avancée, ces associations souhaitent que ce financement soit porté à 20M€/an et élargi à la recherche clinique oncopédiatrique. De même, elles militent pour que le gouvernement favorise à travers un financement fléché le développement de start-ups du médicament pédiatrique contre les cancers et maladies graves de l’enfant. Que pensez-vous de leurs propositions et qu’est-ce que cela pourrait apporter aux enfants atteints de cancers ?
 
Virtu Therapeutics: Faire progresser les connaissances sur les cancers pédiatriques et trouver des traitements adaptés aux situations bien souvent différentes de l’adulte devrait être bien plus qu’un axe scientifique prioritaire et sanctuarisé. Ce devrait être un projet politique avec la perspective de sauver chaque enfant malade d’un cancer. Cette recherche ne manquerait d’ailleurs pas de bénéficier aux adultes. A l’heure actuelle, c’est exactement la situation inverse. Bien que des efforts aient été faits ces deux dernières années pour financer la recherche sur les tumeurs pédiatriques, grâce à la vitalité de votre combat, on cherche pour le plus grand nombre parce que c’est là que sont faits les plus grands bénéfices en terme de santé publique mais aussi et surtout les retombées financières les plus sûres. Une recherche de qualité nécessite des moyens qualitatifs (niveau de formation des scientifiques, des médecins…) mais aussi quantitatifs. Pour cette raison nous souscrivons aux propositions portées par les associations auprès de nos parlementaires et du gouvernement.

Les progrès réalisés en matière de traitement et de soins de support ont permis d'améliorer le taux de survie à cinq ans des enfants atteints d'un cancer. Néanmoins, le traitement du cancer chez l’enfant est souvent toxique à moyen et long terme. Ainsi, les enfants ayant vaincu leur cancer ont un risque élevé d’avoir des maladies chroniques à l’âge adulte, dont principalement des maladies cardiaques et métaboliques.

Chez les enfants se battant contre un cancer, il a été démontré que l'activité physique adaptée (APA) a des effets positifs pendant et après le traitement : elle améliore la santé générale, l’activité du cœur, la force musculaire, la qualité de vie et réduit la fatigue. Cependant, les conséquences de la pratique d’une activité physique dès le diagnostic n’ont pas été abordées dans les études publiées à ce sujet, notamment en termes de tolérance métabolique des chimiothérapies et corticothérapies prolongées. De plus, aucune étude ne s’est intéressée aux effets sur les risques de maladies cardiaques ou métaboliques à long terme. Chez les enfants en bonne santé, on sait que l’APA améliore les paramètres métaboliques et réduit les risques de maladies métaboliques chroniques.

Ce projet consiste à déterminer si, comme chez les enfants en bonne santé, les bénéfices de l'activité physique sur la santé métabolique s'appliquent aux enfants traités pour un cancer, et ce, dès le diagnostic. Interview du Pr Marlène PASQUET et de Justine Thomas


Justine Thomas (JT) et Pr Marlène Pasquet (MP), pouvez-vous vous présenter ? 

JT : Je suis enseignante en Activité Physique Adaptée et étudiante en doctorat de sciences. Mon quotidien au sein du CHU est réparti entre les séances d’activités physiques adaptées aux patients soignés dans le service d’hématologie-oncologie ainsi que les activités liées au protocole de recherche APACIS (suivi, évaluation, analyse des données, congrès, communication).

MP : Professeure en Hématologie Oncologie Pédiatrique depuis plus de 15 ans maintenant dans le service HIOP à Toulouse. Dans le service je m'occupe plus spécifiquemment des enfants présentant des hémopathies, des patients avec maladie hématologique benigne et des enfant porteurs de déficit immunitaire. En tant qu'enseignante, je forme les étudiants en 5ieme année et les internes, et je dirige le groupe dédié aux maladies GATA2 au sein de l'équipe 16 du CRCT (IUCT-O, INSERM U1037). J'encadre Me Thomas Justine depuis son Master 2 et maintenant sa these de science dans ce projet.

Vous êtes à l’origine du projet « Activité physique adaptée chez l’enfant traité pour cancer et insulinosensibilité ». Pouvez-vous nous expliquer les principales raisons qui vous ont incité à rédiger ce projet ? A qui s’adresse-t-il et quel sera son déroulement ?

JT : Le protocole APACIS viens d’un constat récent, on soigne de mieux en mieux les cancers pédiatriques mais on manque d’éléments pour accompagner le post-cancer à long terme, notamment les séquelles métaboliques des traitements, qui peuvent donner lieu à des maladies une fois l’âge adulte atteint. On sait que l’activité physique est un moyen de prévention de ces maladies chez les adultes et les enfants sains, mais aucun travaux ne s’intéresse à cet effet chez des enfants soignés pour un cancer. C’est cette combinaison entre l’effet du sport et le risque métabolique qui a motivé notre travail. 

L’étude APACIS s’adresse à tous les enfants âgés entre 5 et 18 ans, soignés pour tout cancer au sein du CHU de Toulouse. Il consiste à pratiquer des activités physiques de manière encadrée pendant 6 mois, à l’hôpital ou au domicile, puis à être suivi pendant 2 ans. Des évaluations métaboliques sont effectuées à partir d’échantillons sanguins, ainsi que des évaluations de la santé physique et de la nutrition, pour garantir une approche globale. 

Quelles sont les perspectives et vos espoirs à l’issu de ce projet ?

JT : Nous travaillons sur la possible extension de cette étude à d’autres centres hospitaliers. Les résultats préliminaires sont encourageants avec des effets sur la toxicité métabolique et la tolérance des effets secondaires des traitements. Nous espérons que cette étude apportera les premiers éléments sur l’effet de l’exercice physique sur des facteurs métaboliques dans les cancers pédiatriques et qu’elle encouragera d’autres chercheurs à s’intéresser aux intérêts de l’activité physique adaptée chez ce public.

MP : les premiers résultats vont dans le sens de notre observation clinique: au dela du bien etre et de l'apport psychique évident de l'APA, la tolérance aux traitement semble meilleure depuis l'introduction précoce de l'activité physique adaptée. Le démontrer scientifiquement est un vrai challenge que nous relevons, à travers des analyses métabolomiques poussées et des analyses du microbiote salivaire, parodontal et fécal.

 
Au-delà de l’appel à la générosité publique, Eva pour la vie a impulsé dès 2012 une démarche inédite en Europe – désormais partagée par de nombreuses associations à travers la Dédération Grandir Sans Cancer – demandant à l’Etat à créer un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’à améliorer l’aide aux familles d’enfants malades. Avec Grandir Sans Cancer, elle a obtenu fin 2018 le vote d’un fonds annuel dédié de 5M€/an pour cette recherche, et fin 2021, d’un rajout ponctuel de 20M€ supplémentaires en vue de favoriser la structuration des équipes. Elle mobilise actuellement les parlementaires afin que ce fonds soit porté à 25M€/an afin d’y inclure la recherche clinique oncopédiatrique. Elle souhaite enfin que les postes d’APA nécessaires soit systématiquement financée par le ministère de la santé pour l’ensemble des services d’oncologie pédiatriques. Que pensez-vous de cette mobilisation ?

JT : Je salue et remercie cet engagement sans faille d’Eva pour la vie de manière générale pour la recherche en cancérologie pédiatrique et pour l’APA. Notre métier est essentiel dans de tel service mais encore fragile ou précaire, l’engagement d’Eva pour la vie ainsi que de la fédération Grandir Sans Cancer nous a permis de recruter une deuxième enseignante en APA ; au delà de ça je pense que l’engagement associatif constitue un véritable atout pour convaincre le ministère de l’importance de notre fonction. 

MP : Cette mobilisation est courageuse, essentielle et capitale. Le financement de ces postes n'est absolument pas perenne dans aucun des CHU de France et de nombreux travaux scientifiques ont montré le bénéfice de l'APA sur la qualité de vie et l'amélioration des conditions post traitement. Notre étude vise à apporter des éléments scientifiques supplémentaires à ce bénéfice en terme de tolérance, et ce grace à une introduction précoce. Des travaux commencent à démontrer le bénéfice de l'APA sur le systeme musculaire, l'immunité et la cognition des enfants atteints de CAncer. Financer ces postes à un échellon institutionnel est une priorité et nous sommes tres enthousiastes de ce soutien apporté par Eva pour la vie et la fédération Grandir sans Cancer.

Eva pour la vie a apporté fin 2024 la somme de 10 000 € pour permettre - avec d'autres associations - le recrutement d'un poste d'APA (activité physique adaptée) au sein du service d'oncologie pédiatrique du CHU de Toulouse. Elle a également apporté une subvention de 20 000 € en faveur du projet de recherche « activité physique adaptée chez l’enfant traité pour cancer et insilunosensibilité (APACIS) – études ancillaires »

 

Dr Celio Pouponnot, pouvez-vous vous présenter en quelques lignes ? (votre rôle et activité au sein de l'Institut Curie)

Je suis directeur de recherche au CNRS et dirige une équipe de recherche composée de 12 à 14 personnes, sur le site d'Orsay de l'Institut Curie qui est réparti sur trois sites : Paris, Orsay, Saint-Cloud. Nos activités de recherche portent sur les tumeurs cérébrales de l'enfant et leurs traitements, en particulier la radiothérapie. Une partie importante de nos travaux concerne le médulloblastome, une tumeur pédiatrique du cervelet sur lequel porte le projet financé. Le médulloblastome est principalement pédiatrique, diagnostiqué à un âge médian autour de 7 ans. La survie à 5 ans est de 70-80%. Cependant, cette statistique masque la grande hétérogénéité de ces cancers, qui présente des groupes à risque variable comprenant des tumeurs de bas ou haut risque, le taux de survie de ces dernières étant beaucoup plus faible.

 

Vous êtes à l’origine du projet « Modélisation du médulloblastome grâce à l’utilisation d’organoïdes humains cérébelleux et analyse de l’effet des polluants agricoles ». Pouvez-vous nous expliquer les principales raisons qui vous ont incité à rédiger ce projet ? Quels sont ses objectifs ?

Le projet soutenu par Grandir sans Cancer et Eva pour la vie est dirigé par B Duvillié, chercheur INSERM dans l'équipe. Il est structuré autour de deux axes, le développement d'un modèle pour étudier le médulloblastome de haut risque et un deuxième où nous utilisons ce modèle pour étudier l'effet de polluants sur les phases précoces du processus tumoral, c’est-à-dire son initiation.

Les modèles d'étude sont des éléments clés de la recherche en cancérologie car ils permettent d'étudier différents processus. Dans ce projet, B. Duvillié développe un modèle de mini-organe in vitro, en boites de culture. En utilisant des cellules humaines immatures, appelées cellules souches pluripotentes induites, nous pouvons obtenir une structure en 3 dimensions qui ressemble à un mini-cervelet humain. En y introduisant des gènes altérés dans le médulloblastome, nous sommes capables de modéliser le médulloblastome de haut risque. Même s'il a ses propres limites comme tout modèle d'étude, il permet notamment d'étudier les étapes initiales de la tumorigenèse et les effets des polluants sur ces étapes initiales.

Dans la première partie du projet, nous cherchons à améliorer ce modèle en y ajoutant des cellules qui forment les vaisseaux sanguins pour le rapprocher de l’organe réel. A l'avenir, nous y ajouterons des cellules immunitaires pour mieux comprendre leur rôle dans l'initiation tumorale, la réponse aux thérapies anti-cancéreuses ou leur impact en cas d'exposition aux polluants.

Dans la deuxième partie du projet, nous analyserons l’impact de certains polluants (insecticides ménagers, antifongiques agricoles) sur les étapes précoces d'initiation du médulloblastome. Le rôle des polluants dans l'apparition des cancers de l'enfant constitue une question sociétale importante, comme nous avons pu le voir récemment mais seules des réponses scientifiques partielles ont été apportées. En tant que chercheurs, notre rôle est de faire avancer la science sur des questions de recherche fondamentale et clinique mais également, quand nous le pouvons, sur ces débats sociétaux. Nos travaux sur les polluants s'inscrivent dans un cadre plus large. En effet, diverses équipes de recherche travaillent sur ces problématiques, notamment le consortium PEDIAC dans lequel nous sommes impliqués et dont les thématiques portent sur les causes et les origines des cancers pédiatriques. Ce consortium permet d'allier études épidémiologiques et recherche expérimentale. Nous espérons ainsi pouvoir contribuer à amener des réponses mêmes partielles à ces questions importantes de l'implication potentielle des polluants dans les cancers de l'enfant.

Quelles sont les perspectives et vos espoirs à l’issu de votre projet de recherche ?

Nous espérons améliorer les modèles d'étude du médulloblastome en nous rapprochant le plus fidèlement possible de la pathologie et les partager avec la communauté scientifique. Ces modèles devraient nous permettre de mieux comprendre cette pathologie pédiatrique, notamment ses causes et de contribuer, ainsi, à mieux la traiter. Concernant les polluants, nous espérons que nos recherches participeront à la clarification de leurs impacts potentiels dans les cancers pédiatriques. Notre étude expérimentale ne fournira pas de réponses définitives mais pourrait apporter des faisceaux d'indications sur la potentialité des polluants à modifier la cellule d'origine de ces cancers et participer, ainsi, à l'amorçage ou l'accélération du processus cancéreux. Il sera essentiel de compléter notre étude avec des modèles in vivo plus complexes qui permettent d'apporter des réponses complémentaires. Notre étude s'inscrit dans un champ pluridisciplinaire incluant l'épidémiologie, la toxicologie (…) qui, toutes ensembles, devraient contribuer à apporter des réponses à ces questions sociétales d'importance.

Généralement, les parents d'enfants atteints de cancers s'interrogent sur les causes de cette maladie, dont l'incidence ne diminue pas en France comme en Europe. Si dans 10% des cas, des facteurs génétiques sont mis en évidence, dans la nette majorité des cas, les médecins n’en connaissent pas les causes. Beaucoup de parents s'interrogent sur les facteurs environnementaux et les polluants, tout en ayant un certain sentiment d'impuissance, car quoi prévenir, contrairement à l'adulte, chez des enfants qui ne boivent pas d'alcool, ne fument pas, qui s’alimentent correctement et qui font de l’exercice physique ? Que souhaitez-vous dire à ces parents ?

Il est important de préciser que les 10% de facteurs génétiques en question concernent des prédispositions héréditaires ou mutations congénitales. Néanmoins, de fréquentes altérations génétiques sont identifiées dans les cancers pédiatriques tels que des mutations, altérations chromosomiques… Ces altérations génétiques dites "somatiques" sont clairement impliquées dans le processus cancéreux, sont très fréquentes et trouvées dans la quasi-totalité des cancers de l'adulte comme pédiatriques. L’enjeu scientifique réside dans la compréhension de l’origine de ces altérations : sont-elles provoquées par des facteurs environnementaux ou apparaissent-elles au hasard ? Des études scientifiques ont montré que ces altérations génétiques sont beaucoup plus fréquentes dans les organes en forte prolifération/croissance. Une des caractéristiques des organes des enfants est justement cette croissance/prolifération importante. Il est donc vraisemblable qu'une partie de ces altérations somatiques soient expliquées par ce phénomène. En parallèle, des études ont établi, par exemple, qu'une exposition aux rayonnements ionisants ou une habitation à proximité de grandes cultures viticoles augmente le risque de cancers pédiatriques. L’environnement et les expositions ne doivent donc pas être négligés, et davantage de recherche est nécessaire pour préciser leurs rôle et contribution. C'est précisément le but de notre projet.

Au-delà de l’appel à la générosité publique, Eva pour la vie a impulsé dès 2012 une démarche inédite en Europe – désormais partagée par de nombreuses associations et professionnels à travers la fédération Grandir Sans Cancer – visant à obtenir de l’Etat un fonds dédié à la recherche sur les cancers de l’enfant, ainsi qu’une amélioration de l’aide aux familles d’enfants malades ou décédés. Avec Grandir Sans Cancer, elle a obtenu fin 2018 du ministère de la recherche un fonds annuel de 5M€/an dédié à la recherche fondamentale sur les cancers de l’enfant, et fin 2021, un apport ponctuel de 20M€ en vue de favoriser la structuration des équipes de recherche sur les cancers pédiatriques. Elle est également étroitement liée à plusieurs progrès sociaux pour les familles concernées. Elle mobilise actuellement les parlementaires afin que le fonds de recherche soit porté à 20-25M€/an afin d’y inclure la recherche clinique oncopédiatrique. Elle souhaite que la mobilisation des pouvoirs publics soit durable, stable et axée, en même temps, sur la recherche, le soin, la prévention et un accompagnement social à la hauteur des besoins. Que pensez-vous de cette démarche ?

Ces dernières années, le soutien public pour la recherche en cancérologie pédiatrique a pu être renforcé grâce à la mobilisation des associations.  Les fonds obtenus ont permis de mobiliser de nouvelles équipes de recherche sur ces thématiques. La recherche devient de plus en plus coûteuse. Ces fonds sont donc cruciaux pour développer une recherche en cancérologie pédiatrique ambitieuse et de qualité afin de comprendre les causes, la biologie des cancers pédiatriques, mais également l'impact de l'exposition aux polluants, les mécanismes de résistance aux traitements et leurs toxicités… La diversité et la combinaison des approches (clinique, épidémiologique, toxicologique, fondamentale) est nécessaire pour progresser dans la compréhension de ces pathologies. Il est donc essentiel que ces initiatives se poursuivent et soient entendues car les fonds qu'elles ont permis de débloquer représentent une aide indispensable pour l'avancée de la recherche en cancérologie pédiatrique.