Evacuando il sostegno di Eva per la vita, il team del dottor Eddy Pasquier ha appena pubblicato un nuovo studio sul ruolo del mebendazolo e dell'antielmintico MAPK14 (p38alpha) nella lotta contro il glioblastoma, un tumore al cervello difficile da trattare...
Il team di Eddy Pasquier ha deciso di esplorare il meccanismo d'azione di questo farmaco, attualmente riutilizzato per il trattamento dei tumori cerebrali, utilizzando un algoritmo per prevedere nuovi bersagli molecolari.
L'algoritmo funziona prima cercando composti con strutture e caratteristiche chimiche simili (tra 607.659 molecole), quindi interrogando ChEMBL (o ChEMBLdb, un database chimico organizzato manualmente di molecole bioattive con proprietà simili a farmaci.) per elencare tutti i bersagli molecolari noti. Ciò ha generato un elenco di 21 potenziali bersagli molecolari per il mebendazolo, quattro dei quali avevano precedentemente dimostrato di essere modulati da farmaci della stessa classe farmacologica. Di questi bersagli, 12 erano significativamente sovraregolati nel glioblastoma rispetto al normale tessuto cerebrale, incluse 4 chinasi principali: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 e MAPK14 / p38alpha.
Poiché l'attività chinasica di KDR era già stata dimostrata essere inibita dal mebendazolo, il team del Dr. Eddy Pasquier ha concentrato i propri esperimenti sulle altre 3 chinasi (MAPK1, ABL1 e MAPK14).
Le analisi hanno rivelato che il mebendazolo potrebbe inibire tutte e 3 le chinasi, con una potenza particolarmente elevata contro MAPK14. Il team ha quindi utilizzato un pannello di test biofisici e biochimici per caratterizzare l'interazione del mebendazolo con MAPK14. Il saggio di spostamento termico (TSA), la calorimetria di titolazione isotermica (ITC) e la fluorimetria a scansione differenziale su nanoscala (nanoDSF) hanno tutti confermato che il mebendazolo può interagire direttamente con MAPK14.
La modellazione molecolare ha previsto come il mebendazolo interagisce con il sito catalitico di MAPK14 per inibire la sua attività chinasica e il saggio nanoBRET è stato utilizzato per la convalida ortogonale nelle cellule di glioblastoma viventi. Infine, l'interferenza dell'RNA è stata utilizzata per fermare l'espressione di MAPK14 nelle cellule di glioblastoma e ha rivelato che questa chinasi è coinvolta nella crescita degli sferoidi tumorali e nella risposta al trattamento con mebendazolo.
Questo studio suggerisce che il targeting di MAPK14 con mebendazolo o altri inibitori farmacologici rappresenta una strategia promettente per migliorare l'efficacia della chemioterapia nel cancro, inclusa l'efficacia della temozolomide contro il glioblastoma .
Questo progetto è stato reso possibile grazie al sostegno finanziario dell'associazione Eva pour la vie e della Fondazione A* MIDEX.
Ulteriori informazioni su Eddy Pasquier : https://www.evapourlavie.com/14-l-aide-aux-chercheurs-eddy-pasquier-cnrs-marseille.html
