Evacuando el apoyo vital de Eva, el equipo del Dr. Eddy Pasquier acaba de publicar un nuevo estudio sobre el papel del mebendazol y el antihelmíntico MAPK14 (p38alpha) en la lucha contra el glioblastoma, un tumor cerebral difícil de tratar ...
El equipo de Eddy Pasquier decidió explorar el mecanismo de acción de este fármaco, que actualmente se reutiliza para el tratamiento de tumores cerebrales, utilizando un algoritmo para predecir nuevos objetivos moleculares.
El algoritmo funciona buscando primero compuestos con estructuras y características químicas similares (entre 607,659 moléculas), luego consultando a ChEMBL (o ChEMBLdb, una base de datos química organizada manualmente de moléculas bioactivas con propiedades similares a las de los fármacos) para enumerar todos los objetivos moleculares conocidos. Esto generó una lista de 21 dianas moleculares putativas para el mebendazol, cuatro de las cuales se había demostrado previamente que estaban moduladas por fármacos de la misma clase farmacológica. De estos objetivos, 12 se regularon significativamente en el glioblastoma en comparación con el tejido cerebral normal, incluidas 4 quinasas principales: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 y MAPK14 / p38alpha.
Como ya se había demostrado que la actividad quinasa de KDR estaba inhibida por el mebendazol, el equipo del Dr. Eddy Pasquier centró sus experimentos en las otras 3 quinasas (MAPK1, ABL1 y MAPK14).
Los análisis revelaron que el mebendazol podría inhibir las 3 quinasas, con una potencia particularmente alta contra MAPK14. Luego, el equipo utilizó un panel de pruebas biofísicas y bioquímicas para caracterizar la interacción del mebendazol con MAPK14. El ensayo de desplazamiento térmico (TSA), la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) y la fluorimetría de barrido diferencial a nanoescala (nanoDSF) confirmaron que el mebendazol puede interactuar directamente con MAPK14.
El modelado molecular predijo cómo interactúa el mebendazol con el sitio catalítico de MAPK14 para inhibir su actividad quinasa y se utilizó el ensayo nanoBRET para la validación ortogonal en células vivas de glioblastoma. Finalmente, la interferencia de ARN se utilizó para detener la expresión de MAPK14 en células de glioblastoma y reveló que esta quinasa está involucrada en el crecimiento de esferoides tumorales y la respuesta al tratamiento con mebendazol.
Este estudio sugiere que la selección de MAPK14 con mebendazol u otros inhibidores farmacológicos representa una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la quimioterapia en el cáncer, incluida la eficacia de la temozolomida contra el glioblastoma .
Este proyecto fue posible gracias al apoyo económico de la asociación Eva pour la vie y la Fundación A * MIDEX.
Obtenga más información sobre Eddy Pasquier : https://www.evapourlavie.com/14-l-aide-aux-chercheurs-eddy-pasquier-cnrs-marseille.html
