Dr Eddy PASQUIER (CNRS Marseille)

Pourquoi avez-vous choisi d'orienter vos recherches sur les cancers de l'enfant ?

C’est une vaste question à laquelle j’ai eu l’occasion de beaucoup réfléchir ces dernières années car elle revient souvent. J’ai tendance à penser que ce sont les circonstances de la vie qui m’ont amené vers la recherche en oncologie pédiatrique, et c’est la passion qui m’empêche désormais de faire quoique ce soit d’autre de ma vie. Lorsque j’avais 12 ans, j’ai souffert d’une paralysie faciale assez importante et j’ai du être hospitalisé dans un service d’oncologie pédiatrique car il y avait une suspicion de tumeur cérébrale. Avec le recul des années, je pense que cette expérience m’a profondément marqué et en sortant de l’hôpital, sain et sauf, j’ai sans doute eu une forme de « syndrome du survivant » qui m’a poussé, inconsciemment, vers cette voie professionnelle. Par ailleurs, j’avais certaines facilités d’apprentissage et je prenais beaucoup de plaisir à étudier. C’est donc naturellement que je me suis dirigé vers de longues études. Et enfin, lorsque j’étais étudiant en Master 2, j’ai eu la chance d’être encadré par 2 jeunes chercheurs exceptionnels, le Dr Manon Carré et le Dr Nicolas André, qui m’ont tous deux transmis leur passion pour l’oncologie pédiatrique.

Pouvez-vous nous présenter l'équipe qui travaille avec vous ?

L’équipe de recherche à laquelle j’appartiens (Biologie Structurale et Chimie-Biologie Intégrée) au sein du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille a pour objectif d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques en se focalisant sur les interactions protéine-protéine. Au sein de cette équipe, je dirige un petit groupe qui se concentre sur le repositionnement de médicaments. Ce groupe est composé d’un étudiant en thèse, interne en pharmacie Jérémy Ariey-Bonnet, qui travaille essentiellement sur le glioblastome (une tumeur cérébrale incurable) et d’une étudiante en Master 2, Rébecca Aim, dont le projet de recherche est focalisé sur les leucémies aigües myéloïdes. Mon objectif à court terme est de recruter du personnel (étudiants, ingénieurs et post-doctorants) afin de pouvoir développer davantage mes projets de recherche en oncologie pédiatrique. Par ailleurs, je travaille de très près avec les équipes soignantes du service d’Hématologie et d’Oncologie Pédiatrique de l’Hôpital de la Timone, et notamment le Prof Nicolas André, avec qui je conçois la plupart de mes projets de recherche afin de faciliter le transfert vers la clinique et ainsi garantir l’application dans le monde réel de nos travaux de recherche en laboratoire.

Concrètement, à quoi sert l'argent confié par l'association Eva pour la vie ? Est-ce une aide importante pour vous, pour votre projet ?

Le soutien financier que je reçois de la part de l’association Eva pour la vie est absolument vital à mon activité de recherche. C’est très simple. Sans ce soutien, mes projets de recherche sur les cancers de l’enfant seraient tout simplement en stand by, faute de financement (et ce malgré plus de 10 demandes de financement déposées chaque année). L’argent qui m’a été confié va me permettre de payer les consommables nécessaires à la réalisation des expériences indispensables au transfert de nos résultats vers la clinique. Nous avons en effet identifié plusieurs médicaments, utilisés en clinique pour des applications aussi variées que l’hypertension artérielle, les infections parasitaires ou certains troubles psychiatriques, qui étaient capables d’augmenter l’efficacité des traitements de référence contre certaines formes de cancers de l’enfant. Nous devons désormais valider ces résultats afin de pouvoir mettre en place des essais cliniques. C’est à cette étape cruciale que le soutien d’Eva pour la vie intervient.

L’association EPLV est à l’initiative d’une démarche visant à obtenir de l’Etat une loi garantissant un fonds dédié à la recherche sur les cancers et maladies incurables de l’enfant, ainsi qu’une amélioration de l’aide aux familles. Elle est également co-fondatrice de la Fédération Grandir sans Cancer, à l’origine d’un manifeste que vous avez co-signé. Que pensez-vous de ces initiatives ?

Je soutiens pleinement les démarches d’EPLV et de la Fédération Grandir sans Cancer car j’estime qu’elles sont absolument indispensables. C’est très triste à dire mais le fait est que l’un des principaux moteurs de la recherche médicale reste la perspective de profits financiers pour l’industrie pharmaceutique et les entreprises de biotechnologie. Peu de gens le savent, mais ce sont les entreprises privées qui financent la grande majorité des essais cliniques dans le monde. Lorsque l’on travaille sur des médicaments qui ne sont plus brevetés, pour des applications en oncologie pédiatrique (et donc un marché économique potentiel très restreint par rapport aux cancers de l’adulte comme les cancers du sein, de la prostate ou du poumon), il devient extrêmement compliqué d’obtenir des financements. Et la mise en place d’essais cliniques devient un challenge encore plus grand. Il est donc du rôle de l’Etat de se substituer aux entreprises privées et garantir un financement fléché pour les travaux de recherche pouvant avoir un impact sur la santé publique, mais qui ont peu de perspectives de retombées financières immédiates.


Novembre 2019
Le soutien apporté par l’association Eva pour la vie a permis à l'équipe d'Eddy Pasquier d’entreprendre 2 approches complémentaires pour identifier les cibles moléculaires de deux classes de médicaments présentant des propriétés anti-cancéreuses prometteuses : les bétabloquants et les antihelminthiques de la classe des benzimidazoles. La première approche, dite in silico, repose sur l’utilisation d’un algorithme prédictif tandis que la seconde est basée sur l’utilisation de la chimie click. Leurs analyses par spectrométrie de masse ont permis d’identifier plusieurs nouvelles cibles thérapeutiques dans les gliomes et le neuroblastome. Les résultats ouvrent d’importantes perspectives non seulement pour la caractérisations des mécanismes d’action anti-cancéreux des médicaments en général, mais également pour la compréhension de la biologie des tumeurs du système nerveux central et périphérique.
Cliquer ici pour consulter le rapport détaillé.


Novembre 2020 : Une nouvelle étude dans la lutte contre le glioblastome

Une nouvelle publication relative au rôle du mébendazole et le MAPK14 (p38alpha) antihelminthiques pour lutter contre le glioblastome vient d'être diffusée sur la revue scientifique Molecular Oncology : https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.12810

L'équipe d'Eddy Pasquier a décidé d'explorer le mécanisme d'action de ce médicament actuellement réutilisé pour le traitement des tumeurs cérébrales (3 essais cliniques en cours) en utilisant un algorithme afin de prédire de nouvelles cibles moléculaires pour ce médicament.
L'algorithme fonctionne en recherchant d'abord des composés avec des structures et des caractéristiques chimiques similaires (parmi 607 659 molécules), puis en interrogeant ChEMBL (ou ChEMBLdb, une base de données chimiques organisée manuellement de molécules bioactives avec des propriétés de type médicament) pour lister toutes les cibles moléculaires connues. Cela a généré une liste de 21 cibles moléculaires putatives pour le mébendazole, dont quatre avaient précédemment été montrées comme modulées par des médicaments de la même classe pharmacologique. Parmi ces cibles, 12 étaient significativement régulées à la hausse dans le glioblastome par rapport au tissu cérébral normal, y compris 4 kinases majeures: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 et MAPK14 / p38alpha.
Comme l'activité kinase de KDR avait déjà été montrée comme inhibée par le mébendazole, l'éqauipe du Dr Eddy Pasquier a concentré ses expériences sur les 3 autres kinases (MAPK1, ABL1 et MAPK14).
Les analyses dont révélé que le mébendazole pouvait inhiber les 3 kinases, avec une puissance particulièrement élevée contre MAPK14. L'équipe a ensuite utilisé un panel de tests biophysiques et biochimiques pour caractériser l'interaction du mébendazole avec MAPK14. Le test de déplacement thermique (TSA), la calorimétrie par titrage isotherme (ITC) et la fluorimétrie à balayage différentiel à l'échelle nanométrique (nanoDSF) ont tous confirmé que le mébendazole pouvait interagir directement avec MAPK14.
La modélisation moléculaire a permis de prédire la façon dont le mébendazole interagit avec le site catalytique de MAPK14 pour inhiber son activité kinase et le test nanoBRET a été utilisé pour la validation orthogonale dans des cellules de glioblastome vivantes. Enfin, l'interférence ARN a été utilisée pour stopper l'expression de MAPK14 dans les cellules de glioblastome et a révélé que cette kinase est impliquée dans la croissance des sphéroïdes tumoraux et la réponse au traitement par le mébendazole.
Cette étude suggère que le ciblage de MAPK14 avec le mébendazole ou d'autres inhibiteurs pharmacologiques représente une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie dans le cancer, y compris l'efficacité du témozolomide contre le glioblastome. Ce projet a été soutenu financièrement par l'association Eva pour la vie et la Fondation A*MIDEX.