Dr Eddy PASQUIER (CNRS Marsiglia)

Perché hai scelto di concentrare la tua ricerca sul cancro infantile?

Questa è una domanda enorme a cui ho avuto modo di riflettere molto negli ultimi anni perché mi viene in mente spesso. Tendo a pensare che siano state le circostanze della vita a portarmi alla ricerca in oncologia pediatrica, ed è la passione che mi impedisce di fare qualsiasi altra cosa nella mia vita adesso. Quando avevo 12 anni, ho sofferto di una paralisi facciale piuttosto grave e ho dovuto essere ricoverata in un reparto di oncologia pediatrica perché c'era il sospetto di un tumore al cervello. Guardando indietro negli anni, penso che questa esperienza abbia lasciato un segno profondo in me e quando ho lasciato l'ospedale, sano e salvo, probabilmente ho avuto una forma di "sindrome del sopravvissuto" che mi ha spinto, inconsciamente, verso questo percorso professionale. Inoltre, avevo alcune strutture per l'apprendimento e mi piaceva molto studiare. È quindi naturale che mi sono diretto verso lunghi studi. E infine, quando ero uno studente del Master 2, ho avuto la possibilità di essere supervisionato da 2 giovani ricercatori eccezionali, il dottor Manon Carré e il dottor Nicolas André, che mi hanno trasmesso entrambi la loro passione per l'oncologia pediatrica.

Puoi parlarci del team che lavora con te?

Il gruppo di ricerca a cui appartengo (Biologia strutturale e Chimica-Biologia integrata) all'interno del Centro di ricerca sul cancro di Marsiglia si propone di identificare nuovi bersagli terapeutici concentrandosi sulle interazioni proteina-proteina. All'interno di questo team, guido un piccolo gruppo che si concentra sul riposizionamento dei farmaci. Questo gruppo è composto da uno studente di tesi, stagista di farmacia Jérémy Ariey-Bonnet, che lavora principalmente sul glioblastoma (un tumore cerebrale incurabile) e uno studente Master 2, Rébecca Aim, il cui progetto di ricerca è incentrato sulla leucemia mieloide acuta. Il mio obiettivo a breve termine è reclutare personale (studenti, ingegneri e post-doc) per poter sviluppare ulteriormente i miei progetti di ricerca in oncologia pediatrica. Inoltre, lavoro a stretto contatto con le équipe infermieristiche del dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'Hôpital de la Timone, ed in particolare il Prof.Nicolas André, con il quale progetto la maggior parte dei miei progetti di ricerca al fine di facilitare il trasferimento al clinica e quindi garantire l'applicazione nel mondo reale della nostra ricerca di laboratorio.

In concreto, a cosa servono i soldi affidati dall'associazione Eva pour la vie? È un aiuto importante per te, per il tuo progetto?

Il sostegno finanziario che ricevo dall'associazione Eva pour la vie è assolutamente vitale per la mia attività di ricerca. È molto semplice. Senza questo supporto, i miei progetti di ricerca sul cancro infantile sarebbero semplicemente in attesa di mancanza di fondi (nonostante più di 10 richieste di finanziamento presentate ogni anno). I soldi che mi sono stati affidati mi permetteranno di pagare i materiali di consumo necessari per svolgere gli esperimenti essenziali per trasferire i nostri risultati alla clinica. Abbiamo infatti individuato diversi farmaci, utilizzati nelle cliniche per applicazioni svariate come l'ipertensione arteriosa, infezioni parassitarie o alcuni disturbi psichiatrici, che sono stati in grado di aumentare l'efficacia dei trattamenti standard contro alcune forme di cancro della prostata infantile. Dobbiamo ora convalidare questi risultati per poter avviare sperimentazioni cliniche. È in questa fase cruciale che arriva il supporto a vita di Eva.

L'associazione EPLV è su iniziativa di un processo volto ad ottenere dallo Stato una legge che garantisca un fondo dedicato alla ricerca sui tumori e sulle malattie incurabili del bambino, nonché un miglioramento degli aiuti alle famiglie. È anche co-fondatrice della Federation Grandir sans Cancer, all'origine di un manifesto che hai co-firmato. Cosa ne pensate di queste iniziative?

Sostengo pienamente gli sforzi di EPLV e della Federazione Grandir sans Cancer perché credo che siano assolutamente essenziali. È molto triste dirlo, ma il fatto è che uno dei principali motori della ricerca medica rimane la prospettiva di profitti finanziari per l'industria farmaceutica e le società biotecnologiche. Non molte persone lo sanno, ma le società private finanziano la stragrande maggioranza degli studi clinici in tutto il mondo. Quando si lavora su farmaci non più brevettati, per applicazioni in oncologia pediatrica (e quindi un mercato economico potenziale molto piccolo rispetto ai tumori dell'adulto come i tumori al seno, alla prostata o ai polmoni), diventa estremamente complicato ottenere finanziamenti. E la creazione di studi clinici diventa una sfida ancora più grande. È quindi compito dello Stato sostituire le imprese private e garantire finanziamenti mirati per la ricerca che può avere un impatto sulla salute pubblica, ma che ha poche prospettive di benefici economici immediati.


Novembre 2019
Il supporto fornito dall'associazione Eva pour la vie ha consentito al team di Eddy Pasquier di intraprendere 2 approcci complementari per identificare i bersagli molecolari di due classi di farmaci con promettenti proprietà antitumorali: beta-bloccanti e antielmintici della classe dei benzimidazoli. Il primo approccio, denominato in silico, si basa sull'utilizzo di un algoritmo predittivo mentre il secondo si basa sull'utilizzo della click chemistry. Le loro analisi di spettrometria di massa hanno permesso di identificare diversi nuovi bersagli terapeutici nei gliomi e nel neuroblastoma. I risultati aprono importanti prospettive non solo per la caratterizzazione dei meccanismi d'azione anticancro dei farmaci in generale, ma anche per la comprensione della biologia dei tumori del sistema nervoso centrale e periferico.
Clicca qui per il rapporto dettagliato .


Novembre 2020: un nuovo studio nella lotta al glioblastoma

Una nuova pubblicazione sul ruolo del mebendazolo e dell'antielmintico MAPK14 (p38alpha) nella lotta contro il glioblastoma è stata appena pubblicata sulla rivista scientifica Molecular Oncology: https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878- 0261.12810

Il team di Eddy Pasquier ha deciso di esplorare il meccanismo d'azione di questo farmaco, attualmente riutilizzato per il trattamento dei tumori cerebrali (3 studi clinici in corso) utilizzando un algoritmo per prevedere nuovi bersagli molecolari per questo farmaco.
L'algoritmo funziona prima cercando composti con strutture e caratteristiche chimiche simili (tra 607.659 molecole), quindi interrogando ChEMBL (o ChEMBLdb, un database chimico organizzato manualmente di molecole bioattive con proprietà simili a farmaci) per elencare tutti i bersagli molecolari noti. Ciò ha generato un elenco di 21 presunti bersagli molecolari per il mebendazolo, quattro dei quali avevano precedentemente dimostrato di essere modulati da farmaci della stessa classe farmacologica. Di questi bersagli, 12 erano significativamente sovraregolati nel glioblastoma rispetto al tessuto cerebrale normale, comprese 4 chinasi principali: VEGFR2 / KDR, MAPK1 / ERK2, ABL1 e MAPK14 / p38alpha.
Poiché l'attività chinasica di KDR aveva già dimostrato di essere inibita dal mebendazolo, il team del Dr. Eddy Pasquier ha concentrato i propri esperimenti sulle altre 3 chinasi (MAPK1, ABL1 e MAPK14).
Le analisi hanno rivelato che il mebendazolo potrebbe inibire tutte e 3 le chinasi, con una potenza particolarmente elevata contro MAPK14. Il team ha quindi utilizzato un pannello di test biofisici e biochimici per caratterizzare l'interazione del mebendazolo con MAPK14. Il test di spostamento termico (TSA), la calorimetria di titolazione isotermica (ITC) e la fluorimetria a scansione differenziale su nanoscala (nanoDSF) hanno confermato che il mebendazolo può interagire direttamente con MAPK14.
La modellizzazione molecolare ha predetto come il mebendazolo interagisce con il sito catalitico di MAPK14 per inibire la sua attività chinasica e il test nanoBRET è stato utilizzato per la convalida ortogonale nelle cellule di glioblastoma viventi. Infine, l'interferenza dell'RNA è stata utilizzata per fermare l'espressione di MAPK14 nelle cellule di glioblastoma e ha rivelato che questa chinasi è coinvolta nella crescita degli sferoidi tumorali e nella risposta al trattamento con mebendazolo.
Questo studio suggerisce che il targeting MAPK14 con mebendazolo o altri inibitori farmacologici rappresenta una strategia promettente per migliorare l'efficacia della chemioterapia nel cancro, compresa l'efficacia della temozolomide contro il glioblastoma. Questo progetto è stato sostenuto finanziariamente dall'associazione Eva pour la vie e dalla Fondazione A * MIDEX.