Dott.ssa Fabienne MEGGETTO (INSERM Toulouse)

Dott.ssa Fabienne Meggetto, lei è direttore della ricerca all'INSERM di Tolosa. Hai deciso di concentrare la tua ricerca sui linfomi nei bambini. Puoi dirci di più su questo progetto e sulle tue motivazioni per lavorare sul cancro infantile?

Il linfoma è un cancro che colpisce le cellule del sistema immunitario, cioè i linfociti. I linfociti sono globuli bianchi che aiutano il corpo a combattere le infezioni. Sono prodotti nel midollo osseo, nella milza e nei linfonodi e quindi viaggiano attraverso i vasi sanguigni e linfatici. La loro missione è identificare e combattere le infezioni e le cellule anormali. Esistono due tipi principali di linfociti: linfociti B e linfociti T. Il linfoma si verifica quando i linfociti B o T anormali / mutati sono cresciuti senza controllo. I linfociti anormali si moltiplicano in modi anormali e man mano che si accumulano, alla fine formano tumori, specialmente nei linfonodi. Ma poiché i linfociti circolano in tutto il corpo, possono influenzare anche molti altri organi. Il linfoma si divide in due grandi categorie: linfoma di Hodgkin e linfoma non Hodgkin. Nei bambini sotto i 15 anni, il tipo più comune di linfoma è "non-Hodgkin". Queste sono la ^terza causa di cancro nei bambini dopo la leucemia e tumori cerebrali.

I linfomi anaplastici a grandi cellule sono linfomi non Hodgkin aggressivi che colpiscono i linfociti T. I linfomi anaplastici a grandi cellule, sebbene rari, rappresentano il 15% dei linfomi non Hodgkin nei bambini e nei giovani adulti, il che li rende linfomi. Pazienti pediatrici più comuni. Nei bambini, il 90% dei linfomi anaplastici a grandi cellule è associato a una traslocazione cromosomica che provoca l'espressione di una proteina anormale, NPM-ALK. Sebbene i linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+) siano relativamente sensibili alla chemioterapia, circa il 30% dei pazienti giovani recidiva precocemente e queste recidive hanno una prognosi sfavorevole. La ricerca di biomarcatori di ricadute precoci è quindi essenziale per questo tumore pediatrico.

I microRNA fanno parte della famiglia di molecole chiamate RNA non codificante. Formano uno dei principali percorsi per la regolazione dell'espressione genica. Il nostro gruppo è uno dei primi ad aver dimostrato nei linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+), microRNA come biomarcatori tissutali di resistenza al trattamento. I microRNA si trovano nelle cellule tumorali e possono essere secreti nei fluidi corporei circolanti come il sangue. Tuttavia, è stato riportato che solo il 10% dei microRNA umani noti può essere rilevato nel plasma e circa il 30% di questi sono forme scarsamente rappresentate. Il nostro progetto è interessato ad altri RNA non codificanti, RNA circolari, che sono molecole abbondanti, stabili e molto resistenti e che sono stati validati come biomarcatori sierici nei tumori solidi. Il nostro obiettivo principale è quindi identificare circRNA sierici associati a fallimento / resistenza al trattamento dei linfomi NPM-ALK (+) anaplastici a grandi cellule nei bambini.

Qual è l'attuale situazione terapeutica e quali sono le tue speranze?

Il trattamento standard per il linfoma anaplastico a grandi cellule pediatrico è una chemioterapia di combinazione diversa da quella utilizzata per trattare il linfoma anaplastico a grandi cellule negli adulti. Sebbene i linfomi anaplastici a grandi cellule NPM-ALK (+) siano relativamente sensibili alla chemioterapia con alti tassi di risposta, la sopravvivenza libera da eventi è ancora tra il 65 e il 75% nei bambini. Quindi circa il 30% dei pazienti giovani recidiva precocemente e queste ricadute sono sempre una prognosi sfavorevole. Diverse terapie mirate, ovvero terapie dirette specificamente contro le cellule tumorali sono già state testate per la gestione delle forme chemio-resistenti di linfoma anaplastico a grandi cellule NPM-ALK (+) nei bambini, come la terapia con anticorpi, inibitori anti-ALK, il leader essere crizotinib e, più recentemente, immunoterapia. Questi farmaci sono sviluppati per bloccare la crescita o la diffusione delle cellule tumorali agendo su particolari alterazioni che provocano lo sviluppo o la diffusione delle cellule tumorali. Questa azione cosiddetta “mirata” consente di agire in modo più specifico sulle cellule tumorali e di limitare così i danni subiti dalle cellule normali. Tuttavia, a causa di reazioni avverse associate al trattamento con alcuni anticorpi, casi di ricadute improvvise dopo l'interruzione di crizotinib e in altri casi nessuna remissione clinica continuata dopo l'interruzione di Crizotinib, i medici sono in un vicolo cieco terapeutico se un trapianto di midollo osseo non è possibile. La ricerca di biomarcatori di ricadute precoci è quindi essenziale.

Avete in programma di sviluppare questo progetto con altri ricercatori, anche a livello internazionale, e di estenderlo ad altri tipi di tumori pediatrici?

Il Prof.Laurence Lamant, patologo referente per i linfomi anaplastici a grandi cellule (dipartimento di patologia, ospedale universitario di Tolosa, IUCT-Oncopole) e membro del mio gruppo è storicamente coinvolto nella caratterizzazione morfologica, genetica e molecolare dei linfomi anaplastici a grandi cellule. È membro di un gruppo di lavoro interdisciplinare all'interno del comitato sul linfoma della Società francese per il cancro nei bambini e negli adolescenti (SFCE). Allo stesso tempo, abbiamo da tempo collaborazioni con gruppi cooperativi europei e internazionali attivi nel linfoma infantile. Incoraggia inoltre le interazioni con il gruppo cooperativo sui linfomi adulti (Adult LYSA). Presto un neuro-oncopiatra pediatrico tedesco entrerà a far parte del mio gruppo per due anni. Sarà coinvolto al 100% nel progetto e attraverso la sua formazione intendiamo estendere il nostro progetto ad altri tumori pediatrici, in particolare al neuroblastoma . Infatti, una mutazione del gene ALK è stata descritta in circa il 12% dei casi di neuroblastoma nei bambini, che è il tumore solido extracerebrale più frequente nei bambini piccoli.

Hai incontrato difficoltà finanziarie o amministrative nel lancio di questo progetto? Cosa ti permetterà di fare il sostegno finanziario di Eva pour la vie ?

Il sostegno finanziario che ricevo dall'associazione Eva pour la vie è essenziale per l'avvio del nuovo progetto di ricerca che voglio sviluppare. Senza questo supporto, dopo diversi rifiuti, il progetto non poteva vedere la luce per mancanza di fondi. I soldi che mi sono stati affidati mi permetteranno di effettuare esperimenti indispensabili all'avvio del progetto e quindi di generare i primi dati. Questo passaggio è essenziale per proiettare il progetto verso uno studio traslazionale con la clinica.

Eva pour la vie ha lanciato un'iniziativa di raccolta fondi - ora seguita da numerose associazioni - volta a incoraggiare lo Stato a creare un fondo dedicato alla ricerca sul cancro infantile, oltre che a migliorare il sostegno alle famiglie dei bambini malati. Con una prima vittoria, indubbiamente insufficiente ma senza precedenti: il voto, a fine 2018, di un nuovo fondo da 5 milioni di euro / anno per questa ricerca. Cosa ne pensi ?

Io “donf” sostengo la motivazione dell'associazione Eva Pour La Vie e della Growing Up Without Cancer Federation perché l'assenza di bandi nazionali specifici per i tumori pediatrici è un'aberrazione. In effetti, anche se alcuni tumori vengono osservati contemporaneamente nei bambini e negli adulti, presentano le proprie specificità. È quindi fondamentale poterli studiare / confrontare per meglio caratterizzarli nella loro biologia e nelle loro risposte ai trattamenti. Questo per consentire una migliore diagnosi, prognosi e ampliare le opzioni terapeutiche. Ma uno dei motori della ricerca medica rimane il profitto finanziario per l'industria privata, spesso coinvolta anche nel finanziamento di sperimentazioni cliniche. I tumori infantili essendo malattie rare e quindi un mercato economico debole, risulta quindi alquanto interessante rispetto ai tumori degli adulti (cancro ai polmoni, al seno, ecc.). Lo Stato deve compensare ciò garantendo il finanziamento del lavoro di ricerca senza necessariamente benefici finanziari immediati ma progressi nella sanità pubblica, come il miglioramento della prognosi, la diagnosi dell'assistenza ai pazienti e alle loro famiglie.


Pubblicazione scientifica (novembre 2020)
Le cellule T trasformate in laboratorio aiutano a comprendere meglio l'origine del linfoma infantile.
https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/des-lymphocytes-t-transformes-en-laboratoire-aident-mieux-comprendre-l origin-dun-lymphome