Dr Patrick AUGUSTE (INSERM Bordeaux)

Dr Patrick Auguste vous êtes en charge de l'étude de la tumeur de Wilms dans l'équipe MiRCaDe dirigée par le Dr Christophe Grosset. Pouvez-vous nous en dire plus sur le projet et sur les motivations qui vous ont amené à travailler sur le cancer de l'enfant?

Depuis plus de 20 ans je travaille sur le cancer, plus spécifiquement de l'adulte. Et cela fait presque 10 ans que je me suis dirigé vers le cancer du rein ou carcinome rénal. En rejoignant l'équipe du Dr Christophe Grosset (unité Inserm 1035, équipe MiRCaDe), je voulais gravir un nouveau palier dans ma carrière et travailler sur le cancer de l'enfant sans toutefois m'éloigner de ce que je connaissais, c'est-à-dire le carcinome rénal. Je reste persuadé que les traitements des cancers chez l'enfant doivent être complètement différents de ceux chez l'adulte. Pour cela il faut trouver de nouvelles cibles pour ces traitements, et il faut donc comprendre comment les cancers de l'enfant et en particulier, dans mon cas, comment le néphroblastome ou tumeur de Wilms se développe.

La tumeur de Wilms est la principale tumeur du rein chez l'enfant. Elle se développe à partir du rein en développement et atteint 1 enfant sur 100.000, ce qui représente 100 cas par an en France.  Elle est généralement bien soignée mais dans un peu moins de 10% des cas elle entraîne le décès du patient essentiellement à cause des métastases. 10% des patients, cela semble peu mais c'est encore trop pour de jeunes enfants. De plus la chimiothérapie et, éventuellement, la radiothérapie sont lourdes pour un jeune enfant et peuvent être handicapantes par la suite.

Le but du projet est de caractériser d'autres cibles thérapeutiques dans les tumeurs de Wilms de haut risque, c'est-à-dire les tumeurs pouvant entraîner le décès de l'enfant. Pour cela nous allons identifier les protéines qui sont spécifiquement présentes dans les tumeurs de haut risque et qui sont absentes des tumeurs de risque moins élevé. Ces protéines, présentes uniquement dans les tumeurs de haut risque, pourront par la suite être étudiées et ciblées dans de nouvelles thérapies.

Avez-vous rencontré des difficultés techniques pour lancer ce projet ? 

Les principales difficultés reposent sur l'étude des futures protéines cibles. Pour cela, il est absolument nécessaire de commencer à les étudier au laboratoire sur des cellules de tumeurs de Wilms. Or il n'existe qu'une lignée cellulaire commercialement accessible. Cela reflète, très certainement, une grande difficulté d'obtenir, à partir de tumeurs, des cellules en culture. On se propose donc d'obtenir de nouvelles lignées cellulaires à partir de tumeurs. Pour cela une technique récemment utilisée avec succès pour l'obtention d'une nouvelle lignée de tumeur de Wilms sera employée. Donc notre projet servira également à l'obtention de modèles cellulaires qui seront ensuite accessible à la communauté scientifique.

La caractérisation des protéines spécifiquement exprimées dans les tumeurs de Wilms de haut risque va s'effectuer par une nouvelle technologie mise au point à l'Université de Bordeaux par les Dr Anne-Aurélie Raymond et Fréderic Saltel. Les tumeurs de Wilms, comme beaucoup de cancers pédiatriques, sont des tumeurs rares et très souvent les laboratoires ne possèdent que des blocs de tumeurs qui ont été fortement fixées afin que le pathologiste fasse son diagnostic. Le problème de la fixation c'est que cela modifie les protéines et qu'il est par la suite impossible de les caractériser. Dans cette nouvelle technique, les modifications des protéines dues à la fixation sont annulées  et il est, par la suite, aisé d'identifier les protéines par une méthode appelée spectrométrie de masse. Une fois que ces protéines seront identifiées, avec l'aide des cellules que l'on aura mises en cultures, on pourra étudier le rôle de ces protéines dans les tumeurs de Wilms de haut risque. Le but, bien entendu, est d'ensuite pouvoir inhiber l'activité de ces protéines pour pouvoir tuer les cellules et donc détruire la tumeur.

Pouvez-vous nous présenter l'équipe qui va travailler avec vous sur le projet ?

Je fais parti d'une unité Inserm à Bordeaux (U1035), dirigée par le Dr Alain Taïeb, qui travaille sur le cancer essentiellement chez l'adulte. Cette unité est divisée en plusieurs équipes, dont l'équipe MiRCaDe à laquelle j'appartiens.  Cette équipe, dirigée par le Dr Christophe Grosset, travaille essentiellement sur les cancers pédiatriques et plus particulièrement sur l’hépatoblastome, le gliome infiltrant du tronc cérébral et, maintenant, la tumeur de Wilms.  Le projet sur les tumeurs de Wilms est international et va regrouper des personnes avec des spécialités différentes et complémentaires.  Il regroupera, en plus de moi-même, une étudiante en thèse de l'Université de Bordeaux et l'équipe qui a mis au point la technique d'identification des protéines. Il se fera également en collaboration avec une équipe de médecins à Séville (Espagne), plus particulièrement par les Dr de Alava et Ramirez-Villar. Le Dr de Alava est le pathologiste qui contrôle tous les diagnostics des cancers du rein en Espagne et le Dr Ramirez-Villar est membre du comité européen du cancer du rein infantile (SIOP RTSG), comité qui définit le traitement de tous les cancers pédiatriques du rein. Ce sont eux qui vont fournir les blocs de tumeurs, les cellules pour mettre en culture et qui vont participer à la caractérisation du rôle des protéines caractérisées dans les tumeurs de haut risque.

Avez-vous rencontré des difficultés, financières ou administratives, pour lancer ce projet ?  Qu’est-ce que le soutien financier d’Eva pour la vie, vous permettra de faire ?

Dans tous les projets, y compris dans celui-ci, le plus dur est de trouver de l'argent pour commencer. Les risques sont plus élevés lorsqu'on débute un projet par rapport à un projet déjà établi. Mais ce sont aussi les risques qui amènent à de nouvelles découvertes. Le financement apporté par Eva pour la vie va nous permettre de financer la caractérisation des protéines dans les tumeurs de haut risque. Il est donc hautement crucial et va nous permettre de caractériser des protéines qui pourront servir de cibles thérapeutiques afin de soigner les tumeurs de Wilms de haut risque.  

Mise à jour de janvier 2022 : les avancées grâce au soutien conjoint d'Eva pour la vie & d'Aidons Marina (Lyon)

Le but du projet est de caractériser de nouvelles cibles thérapeutiques pour mieux traiter les tumeurs de Wilms de haut risque, c'est-à-dire les tumeurs à fort risque d’entraîner le décès de l'enfant. Pour cela nous avons commencé à identifier les protéines uniquement présentes ou absentes dans les tumeurs de haut risque par rapport aux tumeurs de risque moins élevé. Ces protéines seront par la suite étudiées et ciblées par des médicaments pour bloquer le développement des tumeurs.

Les premiers résultats de notre analyse protéomique montrent une baisse de l’expression des protéines appelées « collagènes » dans les tumeurs de haut risque. Cette diminution suggère que les collagènes freinent la croissance des cellules tumorales et empêchent la formation de ces tumeurs. D’un autre côté, une protéine membranaire appelée DDR1 soutient l’action antitumorale des collagènes. Nous avons émis l’hypothèse que l’expression de DDR1 était diminuée dans la tumeur de Wilms et que le rétablissement de son expression pourrait inhiber le développement tumoral. Afin de vérifier cette hypothèse, l’expression de DDR1 a été augmentée ou complétement inhibée dans les cellules de tumeur de Wilms. Nos résultats montrent que DDR1 inhibe très fortement le développement des tumeurs après 6 jours de croissance, ce qui suggère que DDR1 peut inhiber le développement des tumeurs de haut risque ...

Publication grand public
- Analyse protéomique des tumeurs de wilms de haut risque

Publications scientifiques & présentations
- The Yin and Yang of Discoidin Domain Receptors (DDRs): Implications in Tumor Growth and Metastasis Development (2021)
- Implication des collagènes et de leur récepteur à domaine discoïdine DDR1 dans le
développement des cancers du rein adultes et pédiatriques
- Role of collagens and their receptors in the development of Wilms tumors.
17ème journées du Cancéropôle Grand Sud-Ouest (17 au 19 Novembre 2021 - Carcassonne).