Dr Christophe GROSSET (INSERM Bordeaux)

A partir de ces premiers résultats et suite à l’arrivée de trois chercheurs dans l’équipe, de nouveaux projets ont vu le jour et se font en collaboration avec des bioinformaticiens, des chimistes et des cliniciens français et étrangers. L’un de ces projets vise (i) à étudier le rôle d’une protéine, qui modifie l’ADN des cellules et participe à la formation des tumeurs les plus graves, et (ii) à tester l’efficacité de plusieurs inhibiteurs de cette protéine, sachant que certains de ces inhibiteurs sont déjà utilisés en clinique dans le traitement des cancers de l’adulte. Un second projet vise à étudier les mécanismes de production d’énergie par les cellules d’hépatoblastome, à trouver leur point faible puis à bloquer cette source d’énergie afin d’empêcher le développement des cellules tumorales. L’ensemble de ce travail a pour but d’étudier le contenu moléculaire des hépatoblastomes les plus dangereux afin de trouver des solutions thérapeutiques innovantes pour traiter efficacement les enfants atteints de ces cancers.

Dans un premier projet, avec le soutien de l'association Eva pour la vie, l'équipe a cherché à bloquer l’action de la bêta-caténine à l’aide de microARNs, des petits ARNs qui agissent comme des interrupteurs biologiques et forment une nouvelle famille de molécules thérapeutiques. Parmi les 1 712 microARNs testés, elle en a sélectionné quatre (let-7i-3p, miR-449b-3p, miR-624-5p et miR-885-5p) qui diminuent fortement le taux de protéine bêta-caténine et inhibent son action oncogénique dans les cellules d’hépatoblastome. Le microARN miR-624-5p est le plus efficace des quatre et bloque la formation d’un hépatoblastome chez l’embryon de poulet. Ces résultats, qui ont fait la couverture du magazine scientifique Hepatology Communications, démontrent l’intérêt de ce modèle tumoral pour tester de nouvelles molécules thérapeutiques en laboratoire.

Dans un second travail, l’équipe a étudié le contenu moléculaire de 25 tumeurs d’hépatoblastome par séquençage ARN. Les analyses bioinformatiques et microscopiques des tissus tumoraux ont permis de montrer l’intérêt des quatre gènes HSD17B6, ITGA6, TOP2A et VIM pour classer les hépatoblastomes en trois groupes différents. Dans le groupe le plus agressif dit « C2A », nous avons montré que la voie moléculaire « Anémie de Fanconi » joue un rôle oncogénique très important et permet aux cellules tumorales de résister à la chimiothérapie. A l’aide d’un inhibiteur de cette voie, nous avons pu stopper la croissance des cellules d’hépatoblastome C2A, les détruire et inhiber le développement d’un hépatoblastome chez la souris. Ces résultats montrent que ce traitement déjà utilisé dans le traitement de certaines leucémies de l’adulte et de l’enfant, pourrait être utilisé pour traiter les enfants atteints d’un hépatoblastome agressif de type C2A. L’ensemble de ces résultats est résumé dans le magazine scientifique Hepatology.

Dans un troisième travail publié dans le journal Oncotarget, l'équipe décrit de façon plus détaillée l’intérêt du modèle d’hépatoblastome mis en place dans l’embryon de poulet et son utilité pour tester des molécules thérapeutiques. Sess résultats montrent que chez le poulet, les cellules de lignée Huh6 d’hépatoblastome forment des tumeurs tout à fait similaires à celles se développant chez les patients. Ce modèle est donc très utile aux chercheurs car il reproduit à l’identique les étapes de formation d’un hépatoblastome et permet d’étudier facilement ce cancer en laboratoire. L’équipe a également analysé par séquençage ARN le contenu moléculaire de ces tumeurs au cours de leur formation chez le poulet et identifié plusieurs gènes qui pourraient jouer un rôle oncogénique important. En conclusion, ce modèle permet de tester différents types de molécules anticancéreuses et de mieux comprendre comment un hépatoblastome se développe, avec à la clé de nouvelles possibilités de traitement. 

Mise à jour de décembre 2020 - Nouveaux travaux de recherche sur les DIPG (tumeurs du tronc cérébral)

Grâce au soutien d'Eva Pour la Vie, Pour Emma, Scott & Co et Grandir Sans Cancer, un nouveau projet a démarré en janvier 2021 au sein de l’équipe INSERM-MIRCADE de Bordeaux. Le but de ce projet est de d’identifier de nouveaux médicaments capables de tuer les cellules de DIPG parmi un catalogue de plus de 900 molécules. Afin d’accélérer le transfert de ces résultats vers les patients et faciliter l’ouverture de nouveaux essais cliniques, les molécules anti-cancéreuses testées sont soit déjà disponibles à l’hôpital (médicaments avec Autorisation de Mise sur le Marché), soit en cours d’évaluation (essais cliniques) dans le traitement du cancer chez l’adulte ou chez l’enfant. Après sélection des molécules les plus prometteuses, l'équipe étudie la capacité des médicaments les plus efficaces à tuer les cellules de DIPG à l’aide de deux modèles de tumeur de DIPG chez l’embryon de poulet et chez la souris (modèles mis en place dans l’équipe par le Dr Martin Hagedorn).

Le second objectif de ce travail est d’étudier l’effet des molécules les plus efficaces sur le comportement des cellules de DIPG à l’aide d’approches cellulaires, moléculaires et d’imagerie par microscopie à haute résolution. En effet, savoir aujourd’hui comment ces molécules agissent, c’est préparer le développement des médicaments de demain. En choisissant de tester ces médicaments anticancéreux, l'équipe cherche de nouvelles solutions thérapeutiques pour traiter les enfants atteints de tumeurs du tronc cérébral.

Ce projet innovant fait appel aux compétences et au savoir-faire de l’équipe MIRCADE dans l’étude du GITC (voir publication récente dans le journal Neuro-Oncology) et dans la recherche des composés les plus efficaces parmi une bibliothèque de plusieurs centaines de candidats (voir la publication de 2017 sur le cancer du foie chez l’enfant). Ce travail est réalisé par Guillaume Herrault, étudiant en Master 2 de l’Université de Poitiers, et Farah Rahal, doctorante dans l’équipe, sous la supervision commune des Drs Christophe Grosset et Martin Hagedorn.

Lire l'interview sur CARENEWS (septembre 2018)
https://www.carenews.com/eva-pour-la-vie/news/cancers-pediatriques-les-associations-premiers-soutiens-de-la-recherche

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