Dr Marie CASTETS (INSERM Lyon)

" Près de 500 enfants en France et 80 000 à travers le monde décèdent chaque année d'un cancer. Il y a 50 ans, moins de 25% guérissaient. La situation s'est grandement améliorée avec l'avènement des chimiothérapies, initialement développées pour les adultes mais dont ont bénéficié les enfants. On estime que 3 enfants sur 4 guérissent actuellement. Pourtant, un enfant sur 4 ne guérira pas et cette situation ne s’est pas beaucoup améliorée depuis le début des années 2000. De plus, les traitements actuels restent agressifs et sont à l'origine de séquelles plus ou moins invalidantes chez un grand nombre d’enfants. 

Le devoir d'un pédiatre oncologue est de soigner en préservant au maximum la qualité de vie. Il est donc urgent de comprendre les spécificités des cancers des enfants & adolescents, et d'identifier leurs causes moléculaires pour imaginer de nouveaux traitements, plus efficaces et moins aggressifs pour des organismes en développement.

Notre projet de recherche actuel s'inscrit dans cette perspective et a pour objectif de comprendre les mécanismes à l'origine de la résistance des cellules tumorales à la mort. En effet, lorsqu’une cellule devient anormale, se localise hors de son tissu ou est en excès, elle est normalement éliminée par l’activation de signaux aboutissant à sa propre mort. La capacité à résister au déclenchement de ce suicide est l’une des caractéristiques acquises par les cellules tumorales. De plus, le blocage de ces programmes de mort cellulaire est impliqué dans la résistance aux traitements.

Afin d’améliorer la prise en charge médicale de cancers chez l’enfant, notre projet a pour objectif d’identifier les anomalies à l’origine de ces mécanismes de résistance à la mort cellulaire et de développer de nouveaux composés qui pourraient servir de médicaments pour la rétablir.

Notre stratégie repose sur 2 axes principaux :
1) la réalisation d'études dites large échelle pour établir une cartographie des points de blocage de la mort cellulaire, notamment en réponse aux traitements ;
2) la caractérisation du rôle des anomalies identifiées dans la transformation des cellules normales en cellules tumorales et leur définition en tant que nouvelles cibles thérapeutiques, grâce à des analyses sur différents modèles cellulaires, notamment tridimensionnels.

Grâce au soutien d’Eva pour la Vie et d’autres associations, nous développons actuellement ces axes de recherche sur les rhabdomyosarcomes, les ostéosarcomes et les neuroblastomes. La cartographie dynamique et exhaustive des voies de mort cellulaire est en cours de réalisation pour ces 3 cancers. Deux gènes candidats sont à l’étude dans le rhabdomyosarcome, afin de définir s'ils constituent effectivement des leviers moléculaires activables pour restaurer la mort cellulaire dans ces tumeurs, et imaginer ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques."



Mise à jour mai 2022

ANT1, rhabdomyosarcomes et myogenèse 

Les rhabdomyosarcomes sont la forme la plus fréquente de tissus mous chez les enfants et les adolescents. Ils constituent un groupe hétérogène de cancers, ce qui complique la prise en charge des jeunes patients. Leur unique point commun est de présenter certaines ressemblances avec les muscles.

Nous avons donc cherché à mieux comprendre ces cancers au travers d’une comparaison avec les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours du développement musculaire, et de pathologies touchant ces tissus telles que les dystrophies.

Nous avons montré qu’ANT1, une protéine impliquée dans la production d’énergie dans le muscle, est en quantité anormalement faible dans les rhabdomyosarcomes. Grâce à des approches de génie génétique, nous avons observé que l’augmentation du niveau d’expression d’ANT1 suffit à bloquer la multiplication des cellules tumorales et à augmenter leur sensibilité à des chimiothérapies.

Le ciblage de ANT1 pourrait donc être un levier thérapeutique dans la prise en charge des rhabdomyosarcomes.

Publications scientifiques

Low expression of ANT1 confers oncogenic properties to rhabdomyosarcoma tumor cells by modulating metabolism and death pathways 
https://www.nature.com/articles/s41420-020-00302-1 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32728477/